Получил актерское образование в Береа колледже, штат Кентукки. В студенческом театре дебютировал ролью Петруччио в шекспировском "Укрощении строптивой". В течение нескольких десятилетий сменил множество профессий, работал водителем, ассистентом на киностудии, координатором в транспортном ведомстве. Позднее был актером гастрольных и репертуарных региональных театров США. В активе Мьюза Уотсона главные роли в пьесах Шекспира, Сервантеса, Уильямса, Олби.
Мьюз Уотсон популярный актер сериалов. На ТВ с 1989 года.
Известность актеру принесла роль агента Майка Франкс в сериале "Морская полиция: Спецотдел" (2005-2008). Первой работой в кино стала эпизодическая роль офицера в фильме "Черная радуга" (1989).
В 2008 года Мьюз Уотсон выступил как продюсер фильма "Между песком и небом", в котором сыграл роль Босса.