Самая первая его роль была в сериале Полтергейст: Наследие в 1996 году. Затем он снялся во многих фильмах Стрелок (2007), Глаз (2008) и телесериалах Звездные врата: ЗВ-1, Секс в другом городе, Эврика, Мертвые как я, Темный ангел.
Кроме кинематогрофа Зак Сантьяго любит провести своё время около диджейского пульта, он является профессиональным диджеем.