В столице Епишев поступил в Театральное училище имени Щукина, которое закончил в 2001 году. Курс актерского мастерства проходил под руководством Ю.В. Шлыкова.
На талантливого начинающего артиста обратили внимание и по окончании учебы он был принят в состав труппы театра имени Вахтангова. Помимо работы в театре Сергей Епишев также выступает на сцене Центра Драматургии и Режиссуры (руководители Михаил Рощин и Алексей Казанцев). Иногда играет в спектаклях театра «Современник», сотрудничество с которым началось в 2006 году.
Сергей Епишев вместе с Константином Богомоловым несколько лет ведёт церемонию награждения Московской ежегодной театральной премией СТД РФ «Гвоздь сезона», которая традиционно проходит в форме театрального капустника.
Сергей Епишев – разносторонне одаренный артист – помимо сцены он увлекается музыкой. В данное время Епишев играет в рок-группе «Трепанга».