Актер театра, кино, работает на телевидении. Дважды удостаивался премий Венецианского Кинофестиваля (в 2002 и 2012 годах).
В 2013 году на церемонии вручения итальянской кинопремии «Давид ди Донателло» Валерио Мастандреа получил сразу два приза — как лучший актер за работу в фильме «Эквилибрист» и как лучший актер второго плана в картине «Да здравствует свобода».