Наряду с лучшим другом Майкл Сера, Дьюк создал сценарий и подготовил сериал "Clark and Michael", в котором он играет вымышленного себя. Он является постоянным героем в телесериале о греческом христианском общежитии "Greek", его персонажа зовут Дейл. Дьюк пробовался на роль Фогеля в фильме "Superbad", но роль досталась Кристоферу Минц-Плассу, а Дьюк мелькнул лишь на вечеринке.
В 2008 году Дьюк снялся в своём первом большом кино, "Sex Drive". В в том же году принял участие в фильме "Thousand Words". В этом фильме так же снимался Эдди Мёрфи, фильм вышел в 2011 году. Кларк Дьюк снялся в фильме "Kick-Ass", режиссёр Мэттью Вон, фильм вышел весной 2010 года. В том же году Кларк Дьюк снялся в фильме "Hot Tub Time Machine", фильм был выпущен в марте 2010 года.