Став студентом Гарварда, Джонатан Мостоу начал активно снимать короткометражные и документальные фильмы, причем небезуспешно, многие работы были отмечены наградами. Его всегда привлекали фантасмогорические сюжеты – которые он и раскрывал в своих творениях.
После завершения учебы отправился в Лос-Анджелес, где привлек к себе внимание босса студии Paramount Майкла Эйзнера, который дал добро на постановку первой ленты Мостоу - "Похитители тел с Беверли-Хиллз" (1989). Затем последовал "Полет черного ангела" (1991), и у Мостоу появилась репутация человека, способного сделать приличное кино при любом, даже самом маленьком бюджете. Дальнейшие фильмы: "Авария" (1997), "У-571" (2000), "Терминатор-3" (2003). Кроме того, известен и как сценарист ("Авария, "У-571").