В кино с 1931 года (сценарист, ассистент режиссера, режиссер франкоязычных вариантов немецких фильмов). Первый фильм - детектив «Убийца живет в номере 21» (1942). Удушливой атмосферой и болезненным психологизмом отличался его фильм «Ворон» (1943), в котором была показана неприглядная жизнь маленького французского городка, где поток анонимных писем вызывает нечто вроде массового психоза. После освобождения Франции этот фильм послужил для обвинения Клузо в антифранцузской пропаганде и для его устранения от работы на два года.
В 1947 году Клузо вернулся к режиссуре, сняв детективный фильм «Набережная ювелиров». В фильме «Манон» Клузо перенес действие в современность, а характерам действующих лиц придал оттенок патологизма. Большим успехом пользовался фильм «Плата за страх» - драматический рассказ о том, как четверо шоферов, ежесекундно рискуя жизнью, перевозят нитроглицирин по плохим дорогам. Фильм завершается гибелью героев. Здесь, как и в фильме «Дьявольские души», Клузо прибегал к нагнетанию пугающих и жестоких подробностей.
Фильм «Истина» показывал аморальность и опустошенность определенной части французской молодежи, равнодушие представителей старшего поколения.
Особое место в творчестве Клузо занимает картина «Тайна Пикассо», раскрывающая процесс творчества художника.
Клузо - мастер создания тревожной атмосферы, напряженной полицейско-уголовной интриги, мучительных психологических ситуаций; его фильмы изображают человека игрушкой жестокого случая и слепых страстей.