Первым актерским опытом Армизена стал короткометражный фильм о музыке «Fred Armisen Guide», где он играл журналиста-туриста, который путешествовал по Техасскому фестивалю и задавал странные, ошеломляющие вопросы в виде интервью всем встречным людям. Позже, он пояснил свое поведение тем, что очень хотел работать на телевидении и делал такие комичные фильмы только ради того, чтобы попасть в большое кино. Через некоторое время он попытался создать документальный фильм о себе «Я пытаюсь разделить свое сердце».
Потом было много мелких комедийных ролей, в каждую из которых Армизен пытался преподнести что-то свое. Он сыграл тихоню Принца в собственном шоу, кото ое стало довольно популярным в 2003 году. В 2004 году в фильмах «Евротур» и «Телеведущий», он играет итальянского мужчину, Тино, с ужасным характером, но экзотической внешностью, которая прославила его еще больше. А роль европейского жиголо в 2005 году в фильме «Мужчины по вызову 2» увеличила его популярность в несколько раз. После этих запоминающихся ролей Фреда Армизена бу вально засыпали предложениями о съемках в новых фильмах с более серьезными ролями, включая музыкальную комедию «Выбор судьбы», где он играл в паре с Блэк Джеком.
Сегодня Армизен часто выступает с пародиями на многих знаменитостей как прошлого так и настоящего, включая Мартина Скорсезе, Ларри Кинга, Джин Симмонс, Пенни Маршала и многих других. Он также создает пародии на и вестных политических деятелей: Уго Чавеса, Джорджа Буша, Махмуда Ахмадинежада и даже Барака Обаму. Фред Армизен владеет сложной виртуозной игрой на барабане и появляется во многих музыкальных видеоклипах. В кинобизнесе выполняет роли актера, сценариста, режиссера, с огромным талантом перевоплощаясь в любую роль. На его счету за короткий срок оказался не один десяток фильмов