Трелфелл поступил в колледж искусств в Шеффилде (ныне Sheffield Hallam University), но проучился там всего лишь год. Трелфелл проработал несколько месяцев и просмотрев список театральных колледжей поступил в "Manchester Polytechnic School of Drama". При получении степени он прошёл прослушивание у Майка Ли.
Трелфелл также закончил "Manchester Metropolitan School of Theatre", и начиная с 1977 сыграл множество ролей на телевидении и в кино. Его дебютом стала роль Арчера в фильме "Отбросы". Известны его роли на телевидении в фильме 1977 Майка Ли "Поцелуй смерти" и роль Эдгара в постановке "Король Лир" компании "Granada Television" (главную роль сыграл Лоуренс Оливье).
Трелфелл также регулярно снимался в ситкомах "Соловьи" и "Люди мира", и был приглашен в качестве приглашённого актёра в сериале "Призраки". Он сыграл роль принца Чарльза в фильме "Diana: Her True Story" (1993) и в роли его отца герцога Филиппа в фильме 2005 года "Сестра королевы".
Наибольшую известность получил за роль Фрэнка Галлахера в сериале Пола Эбботта «Бесстыдники» телеканала Channel 4. Он также снял несколько серий в качестве режиссёра. Несмотря на то что его персонаж является заядлым курильщиком, сам Дэвид не курит и испытывает неприязнь к никотину.
В 2006 году он сыграл роль мужа Неллы Ласт в телефильме "Домохозяйка 49", также снялся в фильмах "Русский отдел" экранизации романа Джона Ле Карре, "Игры патриотов", "Хозяин морей: На краю Земли", "Золотой век" (вместе с Кейт Бланшетт), и "Стать Джоном Ленноном2, где он сыграл роль Джорджа Смита, дяди Джона Леннона.
Дэвид Трелфелл сыграл небольшую роль в фильме 2006 года "Вскрытие пришельца", и роль Мартина Блоуэра в фильме 2007 года "Типа крутые легавые", вместе с актёрами Саймоном Пеггом и Ником Фростом. Трелфелл снялся в главной роли документального сериала канала BBC "Древний Рим: Расцвет и падение империи" в роли императора Константина I.
Трелфелл озвучил роль Яго в аудиопостановке пьесы "Отелло", и роль детектива Паоло Бальди в радиосериале "Baldi" канала BBC Radio 4, а также прочёл по радио роман Джозефа Конрада "Сердце тьмы". В 1980 он сыграл роль Смайка в восьмичасовой версии пьесы "Жизнь и приключения Николаса Никльби" для "Royal Shakespeare Company" в Лондоне и Нью-Йорке.
Дэвид Трелфелл сыграл заметные роли в постановках "Ридли Уокер", "Эдип", трагедии "Макбет" и "Пер Гюнт" на сцене Королевского театра Манчестера, роль Болингброка в пьесе "Ричард II", Оргона в "Тартюфе" на сцене Королевского национального театра Лондона. Трелфелл сыграл роль Джека в "Когда прибывают киты" (1989) вместе с актёрами Полом Скофилдом и Хелен Миррен . В 2010 году он выступил в роли приглашённого актёра в "Have I Got News for You".
15 июля 2013 Трелфелл получил степень почётного доктора Manchester Metropolitan University.
С 1995 года Дэвид Трелфелл женат на боснийской актрисе Бране Байич. Они познакомились в 1994 в ходе работы над спектаклем "Граф Монте-Кристо" в Королевском театре Манчестера.