В 16 лет она ушла из школы и поступила в Национальный институт драматического искусства в Сиднее, откуда ушла через полтора года занятий, так как у нее было слишком много ролей.
Карьера Тони в кино началась весьма стремительно с фильма «Свадьба Мюриэль»: Коллетт сыграла в нём будучи в возрасте 22 лет, и это был всего лишь третий её фильм, однако критики и зрители в Австралии были настолько впечатлены и покорены её героиней, что за роль толстой фанатки группы ABBA Тони Коллетт удостоилась премии Института Кино Австралии (главной австралийской кинопремии) как лучшая актриса 1994 года. Эту премию Коллетт получила в общей сложности четыре раза.
В 1992 году на сцене Сиднейского театра Тони Коллетт с успехом исполнила роль Сони в постановке "Дяди Вани" А.П.Чехов, а впоследствии, в 2000 году, за роли на Бродвее она была номинирована на премию "Тони".
В кино актриса дебютировала в 1991 году, в фильме Марка Джоффе "Спотвуд", и ее партнером был Энтони Хопкинс. Через три года Тони Коллетт исполнила главную роль в комедии П.Дж.Хогана "Свадьба Мюриэль", причем ей пришлось потолстеть на 40 фунтов. Но эти жертвы окупились сторицей – актриса была удостоена приза Австралийского института кино и номинирована на "Золотой глобус".
В 1995 году она вновь получила эту премию за роль второго плана в фильме "История Лилиан", а через год – за фильм "Ребята". Мирового признания Тони Коллетт удостоилась за роль Харриет Смит в картине "Эмма" (1995).
Голливудским прорывом актрисы стала роль матери мальчика, видящего мертвецов, в мистическом триллере «Шестое чувство», за которую Тони удостоилась в 1999 году номинации на премию «Оскар» в категории «Лучшая актриса второго плана».
После этого фильма Тони появлялась в целом ряде заметных картин, неизменно получая самые лестные отзывы от критиков как за комедийные, так и драматические роли. Наибольшим признанием пользовалась её маленькая (всего одна сцена с Джулианной Мур) роль идеальной домохозяйки Китти Барлоу в интеллектуальном хите 2002 года «Часы».
Кроме того, в том же 1999 году актриса снялась у Питера Гринуэя в фильме "8 1/2 женщин". В 2000 году на экраны вышел боевик Джона Синглтона "Шафт", в котором Тони Коллетт сыграла одну из ролей.
В 2006 году Тони Коллетт сыграла в нескольких фильмах, наибольшим (кассовым и критическим) успехом из которых стала семейная комедия «Маленькая мисс Счастье».