Джиральдо регулярно выступал в клубе 'Comedy Cellar' на Манхэттене (Manhattan), был частным гостем на 'Tough Crowd with Colin Quinn', сыграл главную роль в коротком ситкоме 'Общее право' (Common Law, 1996), снялся в нескольких пилотных эпизодах телешоу, которые так и не вышли в эфир, включая 'The Greg Giraldo Show' и 'Gone Hollywood' для канала Comedy Central. Газета 'The New York Times' отзывала ь о Джиральдо как о талантливом комике с яркой и привлекательной индивидуальностью. Около десяти раз Джиральдо выступал в популярных шоу 'The Late Show with David Letterman' и 'Late Night with Conan O'Brien', а также постоянно появлялся в эфире радиопрограммы Говарда Стерна 'The Howard Stern Show'. Кроме того, у Грега были специальные выпуски программ на Comedy Central Presents. Его шоу 'Friday Night Stand-Up with Greg Giraldo' начало выходить в конце 2005 года, а в 2006-м превратилось в 'Stand-Up Nation with Greg Giraldo'. Основными темами его выступлений были поп-культура, вопросы брака, проблемы отцов и детей, текущие события в мире и стране, повседневная жизнь, а также насмешки над знаменитостями.
Джиральдо был женат дважды. В первый раз он женился в 24 года, но разве лся очень быстро. Во втором браке у артиста и его жены Мэри-Энн (Mary-Ann Giraldo) родились трое сыновей, но уже за год до смерти они с женой жили раздельно и вскоре развелись. Джиральдо открыто признавался, что у него проблемы с алкоголем, возможно, это сыграло свою роль.
25 сентября 2010 года Джиральдо пострадал от передозировки выписанных ему лекарств. После того как он не появился на запланированном выступлении в камеди-клубе 'The Stress Factory', полицейские нашли его в гостиничном номере отеля 'Hyatt Hotel' в Нью-Брансуике, штат Нью-Джерси (New Brunswick, New Jersey) и доставили его в ближайший медицинский центр. Джиральдо провел в коме четыре дня, после чего по настоянию семью была отключена система жизнеобеспечения. Он умер 29 сентября 2010 года, в возрасте 44 лет