Престон научился играть на пианино в три года и считался вундеркиндом от музыки.
В 1969 году Джордж Харрисон привёл его на запись альбома "Get Back", рассчитывая, что присутствие нового музыканта поможет разрядить напряжение, возникшее к тому времени между участниками The Beatles. Получилось наоборот: Леннон высказался за то, чтобы Престон стал полноправным участником команды, а Маккартни был против. В результате сингл "Get Back" был выпущен с указанием, что его исполняют «Битлз и Билли Престон». Престон также играл на клавишных при записи песен "I Want You" и "Something" с альбома "Abbey Road".
После распада ливерпульской четвёрки, Престон продолжал сотрудничать с Ленноном, Старром и в особенности с Харрисоном, вместе с которым участвовал в концерте в помощь Бангладеш. Сольная карьера «пятого битла» тоже сделала скачок вперед: его фанк-хиты «Will It Go Round in Circles» (1973) и «Nothing from Nothing» (1974) дошли до вершины Billboard Hot 100, а инструментальная вещь «Outa-Space» (1972) была удостоена премии «Грэмми». В то же время Престон регулярно исполнял обязанности клавишника при записи альбомов Rolling Stones, в том числе таких значительных, как «Sticky Fingers» и «Exile on Main Street».
В 1980-х о Престоне было мало слышно — не в последнюю очередь из-за обострившихся проблем с алкоголем и наркотиками. В 1990-е он продолжал работать с Харрисоном и с Эриком Клэптоном. Одной из последних его записей был трек «Warlocks» для альбома «Stadium Arcadium» группы Red Hot Chili Peppers.
Умер в возрасте 59 лет после длительной борьбы с почечной недостаточностью из-за злокачественной артериальной гипертензии в г. Скоттсдэйл, Аризона. Последние 8 месяцев он пробыл в коме. В 2002 г. Престону была сделана операция по пересадке почки. Однако она оказалась неудачной, и с тех пор ему постоянно приходилось проводить диализ.