Свою первую самостоятельную комедийную группу Николс создал совместно с Элайн Мэй; вдвоем они работали в ночных клубах и на радио; ими было выпущен ряд записей, в дальнейшем ставших просто бестселлерами. Мэй и Николса приглашали в различные телешоу; на определенном этапе они даже обзавелись собственным бродвейским шоу – режиссировал его Артур Пенн. Помогал им в их нелегком труде чикагский пианист Марти Рубенштейн, ведущий телешоу «В гостях у Марти» («Marty’s Place»). Специфические особенности характеров и внутренние трения (достигшие своего апогея в постановке пьесы «A Matter of Position» по сценарию Мэй и с Николсом в главной роли) привели к тому, что в 1961-ом пара разошлась, занявшись индивидуальными проектами. Впрочем, им доводилось в дальнейшем вновь сходиться – так, Мэй писала сценарии к таким режиссерским проектам Николса, как «Клетка для пташек» («Birdcage») и «Основные цвета» («Primary Colors»). Вновь они выступали вдвоем в день инаугурации президента Джимми Картера и в нью-хэвенской постановке классической пьесы «Кто боится Виржинии Вульф?» («Who’s Afraid of Virginia Woolf?») с Джеймсом Ноутоном и Свузи Куртц.
В 1963-ом Николса выбрали на роль режиссера произведения Нила Саймона «Босиком в парке» («Barefoot In The Park»). Именно тогда Майк окончательно понял, что именно в профессии режиссера наилучшим образом проявляются все его таланты. Пьеса Саймона в постановке Николса стала блокбастером, выдержав 1530 постановок. После этого Майк поставил – а в некоторых случаях и спродюсировал – еще целую уйму бродвейских хитов, в частности под авторством Саймона. Николсу достался целый ряд театральных наград, в том числе – премия «Тони» в категории «Лучшая режиссура» за семь различных постановок.
Кинорежиссурой Николс занялся в 1966-ом, сняв «Кто боится Виржинии Вульф?»; картина в дальнейшем была номинирована на «Оскар». В 1967-ом вышел самый крупный его кинопроект к настоящему моменту, «Выпускник» («The Graduate»); именно за него Майк получил «Оскар» в категории «Лучший Режиссер». Работа в качестве режиссера над фильмами «Эпилог» («Wit») 2001-го и «Ангелы в Америке» («Angels in America») принесли Николсу премии «Эмми».
Николс вёл колонку в «The Huffington Post»; он также являлся одним из основателей актерской мастерской «The New Actors Workshop» в Нью-Йорке; более того, Майк иногда там даже преподавал.
В последнее время его усилия в основном были сконцентрированы на кинорежиссуре; большинство его работ были призваны показать зрителям, в насколько больном и запутанном мире они живут.
Женат Майк был четыре раза. Четвёртым браком женат на тележурналистке Дайен Сойер, работающей на телеканале ABC , с которой обвенчался в апреле 1988-го.
Майк Николс скончался 19 ноября 2014 года, на 84-м году жизни от остановки сердца.
Николс - один из немногих деятелей культуры, который является обладателем вообще всех главных наград в развлекательной индустрии США - он девять рад получал премию Tony Award, присуждаемую за достижения в области театра, "Эмми", "Грэмми", он обладатель музыкальной премии Grammy, телевизионной премии Emmy, "Золотого глобуса", "Оскара".