В 2002 году стал обладателем «Тони» за лучший актёр мюзикла за роль Джея Джея Хансекера в постановке Sweet Smell of Success, созданной по мотивам фильма «Сладкий запах успеха». В 2005 Литгоу избран в Американский театральный Зал славы. Тогда же он вновь был номинирован на «Тони» как лучший актёр за работу в мюзикле Dirty Rotten Scoundrels («Отпетые мошенники»).С 2008 по 2009 играл Джо Келлера в бродвейской постановке пьесы Артура Миллера «Все мои сыновья».
Впервые в кино актёр снялся в 1972 году, а в 1982 году его ждала номинация на «Оскар» за роль в фильме «Мир по Гарпу», в 1983 году — новая номинация, за фильм «Слова нежности». Удачно складывается у актёра и работа на телевидении — большой успех имел сериал «Третья планета от Солнца», начатый в 1996 году. Автор книги для детей «The Runaway Pancake». В 2010 году получил «Золотой глобус» и «Эмми» за роль серийного убийцы "Троицы" -Артура Митчелла в 4-м сезоне сериала «Декстер».