Свой первый "Сезар" за актерскую игру он получил в 14 лет. Франсуа Озон называет его своим «Alter Ago». У него есть черный пояс по Айкидо.
Наибольшую известность получил за роль фотографа-гомосексуалиста, умирающего от рака в фильме Озона «Время прощания», где он сыграл вместе с великой Жанной Моро и таинственного молодого человека с темными помыслами в фильме «Самый лучший возраст» Дидье Одефана. Его карьера также постоянно продолжает быть связана с знаменитым режиссером Раулем Руисом, в фильмах которого он снимается практически каждый год.
Мельвиля Пупо нельзя отнести к медийным французским кинозвездам. Он редко появляется на телевидении, не снимается в коммерческих фильмах, предпочитая их авторскому кино. Однако он известен благодаря тому, что держится за свою независимость и предпочитает заниматься только тем, что ему действительно интересно – играть в фильмах, которые его привлекают, а также снимать самому. Его имя обычно связывают с культовыми фильмами, отражающими новое поколение французского кино, вторую «новую волну»; ему нравятся роли отчаявшихся, потерянных людей, или таинственных соблазнителей. Многие фильмы с его участием можно назвать странными, с предельно личностным видением режиссера, где его персонажи сочетают душу маргинала с внешностью сумрачного красавца.
Мельвиль Пупо проявил себя также и в музыкальной области. Его брат Яроль с детства был безумно увлечен музыкой, и Мельвиля это тоже привлекало. Долгое время он был гитаристом в рок-группе своего брата MUD. Мельвиль решился на более смелый шаг, и выпустил свой сольный альбом «Un simple appareil» («Простое обличье»), все песни к которому написал сам. Несмотря на то, что сам Мельвиль не считает этот опыт очень удачным и не стремится его повторять, альбом был принят неплохо в среде поклонников альтернативных жанров французской музыки и «нувель сен».
Также Мельвиль попробовал себя в роль режиссера и снял собственный самовольный полнометражный фильм под названием "Мельвиль", который был представлен на Каннском фестивале и получил хорошие отзывы критиков.
Личная жизнь
Мельвиль Пупо - лучший друг Кьяры Мастроянни, с которой знаком с детства и частный гость в доме Катрин Денев. После выхода фильма «Время прощания», он стал главным секс-символом геев во Франции. У него есть дочь Анна-Лиза от бывшей подруги, крестным отцом которой является сам Эрик Ромер. В данный момент по слухам он встречается с молодой французской актрисой Луиз Бургуэн, известной российскому зрителю по роли в фильме Люка Бессона «Приключения Адель» и Анн Фонтейн «Девушка из Монако».