Мишель Стэффорд родилась в Чикаго, штат Иллинойс. Она работала фотомоделью в Европе, а в 1990 году дебютировала как актриса в телесериале «Племена». В 1994 году она получила свою самую известную роль — злодейки Филлис Саммерс в дневной мыльной опере «Молодые и дерзкие». Она покинула шоу в 1997 году чтобы перейти на регулярную работу в прайм-тайм и кино. В том же году она снялась в недолго просуществовавшем телесериале Аарона Спеллинга «Тихие палисады», а после была гостем в сериалах «Диагноз: Убийство» и «Военно-юридическая служба» и появилась в фильме «Двойной просчёт».
В 2000 году, не сумев сделать успешную карьеру в прайм-тайм, Мишель Стэффорд вернулась в мыльную оперу «Молодые и дерзкие» и снималась в ней вплоть до середины 2013 года, объявив о своем уходе в мае.
Стэффорд выиграла две премии «Эмми» за свою работу в «Молодых и дерзких», в 1997 и 2004 годах, а также номинировалась в 1996, 2003, 2005, 2007, 2008, 2010, 2011 и 2013 годах. Она также получила три премии «Дайджеста мыльных опер» в категории «Лучшая злодейка».
В декабре 2009 года, Стэффорд, при помощи сурогатной матери, стала матерью.