Начинал карьеру в любительском театре, на экране дебютировал в фильме «Бонни и Клайд» (1967). Джин Уайлдер стал популярным актером, благодаря роли в культовой классической комедии Мэла Брукса «Продюсеры» (1968), в дальнейшем их сотрудничество продолжилось.
В 1974 Уайлдер и Брукс совместно написали сценарий к картине «Молодой Франкенштейн» (номинация на премию Оскар за лучший адаптированный сценарий), а сам Уайлдер исполнил роль Д-ра Фредерика Франкенштейна. Другие известные роли: Вилли Вонка в «Вилли Вонка и шоколадная фабрика» (1971), четыре фильма в паре с Ричардом Прайором «Серебряная стрела» (1976), «Буйно помешанные» (1980), «Ничего не вижу, ничего не слышу» (1989), «Другой ты» (1991). Уайлдер и сам снимал фильмы, по своим же сценариям, напр. «Женщина в красном» (1984).