В 1920 году Эйзенштейна направляют в Академию Генерального штаба, где он учится на восточном отделении (японский язык). Вскоре Сергей Эйзенштейн поступает художником в Первый рабочий театр Пролеткульта. В 1921 — 1922 годах он учится на Государственных высших режиссёрских мастерских , которыми руководил Всеволод Мейерхольд. Был режиссёром театра Пролеткульта, Сергей Эйзенштейн тесно сотрудничает с группой Владимира Маяковского, а в 1923 году публикует свой творческий манифест «Монтаж аттракционов» в его журнале «ЛЕФ».
В 1924 году Сергей Эйзенштейн снимает полнометражный фильм «Стачка», который получает в 1925 году на Международной выставке современных декоративных и промышленных искусств в Париже серебряную медаль.
Комиссия Президиума ЦИК СССР поручает Сергею Эйзенштейну постановку эпопеи «1905 год». В связи со сжатыми сроками он сокращает замысел до эпизода восстания моряков на броненосце «Князь Потёмкин Таврический». Премьера состоялась 24 декабря 1925 года в Большом театре на торжественном заседании в честь 20-летия революции 1905 года. На Парижской выставке искусств он получил высшую награду – «Супер гран-при». В 1952 году в списке десяти лучших фильмов всех времён и народов, составленном 58 кинорежиссёрами Европы и Америки по предложению Бельгийской Синематеки, «Броненосец Потёмкин» занял первое место.
В 1929 году Сергей Эйзенштейн отправляется в командировку за рубеж с целью изучения западного опыта. Он выступал по берлинскому радио, читал лекции в Гамбурге, Берлине, Лондоне и Кембриджском университете, Антверпене, Амстердаме и в Брюссельском университете.
В 1930 году Сергей Эйзенштейн заключает контракт с кинокомпанией «Paramount Pictures» на экранизацию романа Теодора Драйзера «Американская трагедия». Вместе с Айвором Монтегю и Григорием Александровым при содействии Драйзера начинает работу над сценарием. Через месяц «Paramaunt» отказывается от его сценария.
С помощью писателя Эптона Синклера Сергей Эйзенштейн приступает к съёмкам фильма «Да здравствует Мексика!». Однако после того, как было отснято 75 тысяч метров, Сталин направил ему телеграмму с предложением вернуться в СССР.
После возвращения в 1932 году Сергей Эйзенштейн занялся научной и педагогической деятельностью, стал заведующим кафедрой режиссуры Государственного института кинематографии, в 1935 году получил звание заслуженного деятеля искусств РСФСР.
В 1934 году Сергей Эйзенштейн женился на, боготворившей его, журналистке Пере Моисеевне Фогельман, литературный псевдоним Пера Аташева, ставшей для него секретарем, помощницей, биографом, умудрившись сохранить с женой платонические отношения.
Весной 1935 года Сергей Эйзенштейн начал работать над сценарием Александра Ржешевского «Бежин луг» о Павлике Морозове. Однако в 1937 году по идеологическим соображениям приказом по Главному управлению кинематографии работа была прекращена. Он был отлучён от преподавательской деятельности, впоследствии восстановлен после съёмок фильма «Александр Невский».
В 1938 году Сергей Эйзенштейн написал сценарий историко-патриотического фильма «Александр Невский». За этот фильм он получил орден Ленина, учёную степень доктора искусствоведения, без защиты диссертации, и Сталинскую премию.
С 1941 по 1946 год Сергей Эйзенштейн снимал фильм «Иван Грозный». Съёмки начались в Москве, затем, после эвакуации студии «Мосфильм» в 1942 году, были продолжены в Алма-Ате. Картина вышла на экраны в начале 1945 года. За первую серию он получил Сталинскую премию, вторая серия была запрещена и вышла в 1958 году; съемки третьей прекращены. В годы войны участвовал в деятельности Еврейского антифашистского комитета.
Сергей Эйзенштейн был профессором ВГИКа, автором фундаментальных работ по теории кино.
Сергей Эйзенштейн умер от сердечного приступа в ночь с 10 на 11 февраля 1948 года в Москве, СССР.