У неё также были роли в бродвейских пьесах «Цветок кактуса», «До свидания, люди», «Нечётная пара», «Женщины Джейка» и некоторых других. За свою актёрскую карьеру Бренда трижды номинировалась на премию «Тони».
В 1970 году Ваккарро стала номинанткой на премию «Золотой глобус» за роль в фильме «Полуночный ковбой», где она снималась вместе с Дастином Хоффманом и Джоном Войтом. За свою роль в экранизации произведения Жаклин Сьюзан «Одного раза мало» в 1975 году Бренда была номинирована на «Оскар» и удостоилась Золотого глобуса за Лучшую женскую роль второго плана. Она также снялась в таких фильмах как «Аэропорт-77» (1977), «Козерог-1» (1978), «Супердевочка» (1984), «Вода» (1985), «Любовная история» (1994), «У зеркала два лица» (1996) и некоторых других.
Помимо театра и кино Бренда много снимается и на телевидении. У неё были роли во многих телесериалах, среди которых «Защитники», «Улицы Сан-Франциско», «Лодка любви», «Она написала убийство», «Золотые девочки», «Друзья», «Элли МакБил» и «Части тела». В 1973 году Бренда стала обладательницей премии «Эмми» за свою роль в комедийном варьете «Форма вещей».