Свою первую роль он исполнил в фильме «Ля Тур, берегись!» (1958).
Следующая роль Антуана Дуанелье в фильме Франсуа Трюффо «Четыреста ударов» в 1959 году, принесла ему известность. С режиссером Трюффо его свела его мать в сентябре 1958 года, когда Жаклин услышала о том, что тот ищет мальчика на главную роль. Лео в тот период учился в пансионе в муниципалитете Понтини в Йонне и от своего героя — бунтаря, который из-за холодности родителей бросается во все тяжкие, а также от самого Трюффо в этом возрасте, — мало чем отличался, благодаря чему и был утверждён на роль Антуана.
Жан-Пьер Лео продолжал сотрудничать с режиссером Франсуа Трюффо в картинах о вымышленном персонаже Антуане Дуанель. Это были короткометражный фильм «Антуан и Колетт» и полнометражные фильмы «Stolen Kisses», «Bed and Board», «Love on the Run». Персонаж Антуан Дуанель стал самым известным из всех его других характеров.
Жан-Пьер Лео также снялся и в других фильмах режиссера Трюффо, таких, как «Американская ночь», «Две англичанки».
Жан-Пьер Лео является самым ярким представителем новой французской волны в кинематографе.
Он снимался у режиссера Жан-Люка Годара в 9-ти фильмах. Актер работал и с такими известными режиссерами, как Жан Эсташ, Жак Риветт, Аньес Варда, Пьер Паоло Пазолини, Ежи Сколимовский, Бернардо Бертолуччи, Аки Каурисмяки, Оливье Ассайас, Цай Минлян.
1973 год стал кульминационным в карьере Жан-Пьера. В этот год на экраны вышли три его фильма, которые получили высокое одобрение критики: «Американская ночь» режиссера Трюффо, фильм Бернардо Бертолуччи «Последнее танго в Париже» и «Мамочка и шлюха» режиссера Жана Эсташа.
В 1966 году Лео получил приз «Серебряный медведь» за лучшую мужскую роль на 16-ом Берлинском международном кинофестивале за фильм режиссера Жан-Люка Годара «Мужское-женское».
В 1988 году Жан-Пьер был номинирован на премию «Сезар» в категории лучший актер второго плана в комедии «Поганые полицейские». А в 2000 году актеру был вручен Почётный «Сезар» - приз за достижения всей жизни.
В фильме «Последнее танго в Париже» Бернардо Бертолуччи снимались Жан-Пьер и Марлон Брандо. Но они так и не встерились на съемочной площадке, поскольку сцены, в которых участвовал Лео, снимались по субботам, а Брандо отказался работать по субботам.
Перевод биографии по материалам иностранных сайтов: Anjouja