Нэнси Стэффорд родилась во Флориде и впервые получила национальную известность выиграв конкурс "Мисс Флорида" в 1976 году, после чего участвовала в конкурсе "Мисс Америка". Вскоре после этого она переехала в Нью-Йорк, где работала фотомоделью в Ford Models, и тогда же начала карьеру телевизионной актрисы.
Стэффорд снималась в сериале «Сент-Элсвер» в 1983—1986 годах, а между этим появлялась в других телешоу. Наибольшего успеха она добилась благодаря главной женской роли в сериале «Мэтлок», где она снималась с 1987 по 1992 год. Она покинула шоу в мае 1992 года. В последующие годы она работала не регулярно, и в основном делала редкие появления в эпизодах таких сериалов как «Фрейзьер», «Вавилон-5», «Скорая помощь», «Справедливая Эми» и «Менталист», а в дополнение к этому, в двухтысячных снялась в нескольких независимых кинофильмах.