В 1930-х годах она появилась в главной роли во множестве пьес, при этом часто сотрудничая с театральным режиссером и драматургом Джошуа Логаном. В кино Милдред Нэтвик дебютировала в 1940 году в фильме Джона Форда «Долгий путь домой», где исполнила роль проститутки Фреды. Но всё же до конца 1940-х годов актриса снималась в кино довольно редко, в большей степени уделяя себя работе в театре, где она добилась большого успеха, подтверждением чему являются две номинации на премию «Тони» в 1957 и 1972 году.
Из последующих ее киноролей наиболее памятными стали роли в фильмах именно Джона Форда, среди которых «Три крестных отца» (1948), «Она носила желтую ленту» (1949) и «Тихий человек» (1952). Также заметными стали ее роли в картинах «Неприятности с Гарри» (1955), «Придворный шут» (1955), «Мятежный подросток» (1956) и «Босиком по парку» (1967), за роль в котором она была номинирована на «Оскар» как лучшая актриса второго плана.
Начиная с 1950-х годов Милдред Нэтвик в большинстве своем работала на телевидение, где появилась во множестве сериалов, один из которых, «Сестры Снуп», принес ей в 1974 году премию «Эмми». Последний раз на экранах актриса появилась в 1988 году в фильме «Опасные связи» (1988), где исполнила роль мадам Де Роземонд.
Милдред никогда не была замужем и не имела детей. Близкие друзья и родные называлии ее "Милли". У Милдред был двоюродный брат Мирон "Грим" Нэтвик - создатель Betty Boop для мультфильма «Max Fleischer» и премьер-аниматор Snow White для Диснея. Милдред Нэтвик умерла 25 октября 1994 года в Нью-Йорке от рака в возрасте 89 лет.