Принадлежность к роду Тагоров стала первым мостком к миру кино, в который Шармила ступила, когда ей было всего 14 лет. В 1940 году студентом основанного Рабиндранатом Тагором Университета Вишва-Бхарат стал юный бенгалец по имени Сатьяджит Рей, буквально из-под плетки матери оставивший свой богемный образ жизни в Калькутте ради учебы под патронажем Тагора. Любознательный и одаренный студент мгновенно снискал расположение 80-летнего великого старца, который за несколько недель до своей смерти в 1941году, оставил Сатьяджиту автограф: «Я объездил весь мир для того, чтобы увидеть горы и реки. Я потратил уйму денег, совершая очень длинные поездки. Я видел всё, но я не заметил каплю росы на маленьком листочке травы около моего дома...». Для Сатьяджита эти строки стали своего рода завещанием. В середине 1950-х он обратится к кинорежиссуре. И в одном из первых и самых знаменитых своих фильмов «Мир Апу» (Арur Sansar, 1959) снял юную родственницу своего учителя, с семьей которого поддерживал тесную связь, - Шармилу. В этом фильме Рей проведет вокруг глаз дебютантки обильные и бесконечные черные стрелки, которые станут первым фирменным знаком Шармилы, названной через десять лет после премьеры «Мира Апу» «иконой стиля» в бомбейском кино.
Сатьяджит Рей взял её в следующий фильм "Богиня", а потом ещё в несколько своих фильмов.
Часто Шармила играла в паре с Соумитра Чаттерджи. В фильмах на хинди Шармила Тагор появилась гораздо позже, и чаще всего её партнёрами были Шамми Капур - «Красавица Кашмира» (Kashmir Ki Kali, 1964), «Как-то вечером в Париже» (An Evening in Paris, 1967), Раджеш Кханна - «Преданность» (Aradhana, 1969), «Путешествие» (Safar, 1970), Amar Prem (1972), Daag (1973). За фильм «Преданность» Шармила получила награду Filmfare Award как лучшая актриса.
1975 год был значительным в её карьере, она снялась у режиссёра Гульзара в фильме "Путешествие в прошлое" и уже в 1976 году получила Национальную премию как лучшая актриса.
В 1968 году Шармила вышла замуж за 27-летнего набоба харьянского княжества Патауди Мансура Али Кхана и приняла ислам, взяв мусульманское имя Айеша Султана. Он был капитаном индийской сборной по крикету, которая под его командованием одержала 9 побед на международных состязаниях, и за это получил прозвище «Бенгальский тигр». Он не делал ей предложения: просто как-то пригласил в свой дворец, подвел к матери и сказал: «Вот, мама, это моя будущая жена». Первенцем Шармилы и Мансура стал будущий знаменитый актер Саиф Али Кхан, который на экране стал своего рода мужским обличьем знаменитой матери и в 2004 году был награжден на церемонии вручения «Филмфэр» премии как «икона стиля». Позже у набоба и актрисы появилось две дочери, одна из которых - Соха Али Кхан -тоже снимается в кино.
В 1991 году Шармила Тагор вернулась в кинематограф, играла в нескольких фильмах во второстепенных ролях. В фильме Видху Винода Чопры "Эклавия - княжеский страж" ( Eklavya ... Queen Suhasinidevi) Шармила Тагор сыграла роль матери, а её сын Саиф Али Кхан - роль сына.
В декабре 2005 года Шармила Тагор была выбрана в качестве посла доброй воли ЮНИСЕФ и активно борется с распространением СПИДа в Индии.