Его родители развелись, когда Летем был ребенком, а когда ему исполнилось 13 лет, его мать умерла от злокачественной опухоли мозга. Этот горький опыт долго преследовал его и не мог не повлиять на то, что Джонатан писал. Сравнительно недавно, в 2007 году, уже известный и у пешный писатель Летем объяснил, что в его книгах всегда присутствует гигантское ощущение потери – исчезает речь, или память, или кто-то пропадает. После школы он собирался стать художником и старшие классы провел в специализированной Нью-йоркской художественной школе для одаренных детей (High School of Music & Art). В те времена Джонатан рисовал в бойком мультяшном стиле. В школе он выпускал свой журнал 'The Literary Exchange', писал, рисовал, в том числе мультфильмы и написал 125-страничный роман 'Герои' (Heroes), который не был опубликован.
В 1982-м Летем поступил в Беннингтон-колледж (Bennington College) в Вермонте (Vermont), где изучал искусство. В Беннингтоне он впервые столкнулся с классовыми различиями. Летем вырос в богемной среде и учился в демократичной школе, не осознавая, что его родители были бедны, а в колледже осознал это. Вскоре он понял, что больше тяготеет не к изобразительному искусству, а к литературе, и ушел из колледжа на втором году обучения. В 1984-м он автостопом добрался из Денвера, штат Колорадо (Denver, Colorado), в Беркли, штат Калифорния (Berkeley, California), преодолев тысячи километров гор и пустынь, имея 40 долларов в кармане. Следующие 1 лет он провел в Калифорнии, работая в книжных магазинах, и писал свои собственные книги в свободное время. В 1989-м он опубликовал свой первый рассказ, затем еще несколько в начале 90-х, и, наконец, когда ему было уже 30 лет, Джонатану повезло.
Его первый роман 'Пистолет с музыкой' (Gun, with Occasional Music), сочетавший элементы научной фантастики и детектива, был опубликован в 1994 году. 'Пистолет с музыкой' стал лауреатом премии журнала 'Locus Magazine' как 'лучший роман года' и номинировался на самую престижную книжную фантастическую премию 'Nebula Award'. За ним последовали еще т и научно-фантастических романа. В 1999 году Летем опубликовал одну из самых своих успешных книг, 'Сиротский Бруклин' (Motherless Brooklyn), получившую национальную книжную премию 'National Book Critics Circle Award'. Недавно сообщалось, что роман будет экранизирован, а главную роль сыграет Эдвард Нортон (Edward Norton). В 2003 году вышел роман 'Крепость одиночества' (The Fortress of Solitude), который попал в список бестселлеров 'New York Times'. В 2005-м Джонатан Летем получил стипендию Макартуров (MacArthur Fellowship), которую прозвали 'наградой для гениев'.
В 1987 году Летем женился на писательнице и художнице Шелли Джексон (Shelley Jackson), но через 10 лет они развелись. В 2000 году его второй женой стала канадка Джулия Розенберг (Julia Rosenberg), руководитель одной из киностудий; они развелись два года спустя. В настоящее время Летем живет в Бруклине и Бервике, штат Мэн (Berwick, Maine), со своей третьей женой, режиссером Эми Барретт (Amy Barrett), и их сыном, Эвереттом Барреттом Летемом (Everett Barrett Lethem), который родился 23 мая 2007 года. Начиная с весны 2011 года он будет преподавать писательское мастерство в калифорнийском Помона-колледж (Pomona College)