Ее дед, Луи Сенье, возглавлял "Комеди Франсэз", играл на сцене и в кино. Ее старшая сестра Эммануэль - известная актриса, а тетя Франсуаза - знаменитый театральный режиссер, она так же свояченица режиссёра Романа Полански.
В кино Матильда Сенье дебютировала в 1993 году, сыграв маленькую роль в фильме Клода Миллера "Улыбка". Отметили молодую актрису после второй картины, "Розина" (1995), а за роль второго плана - артистки варьете - в "Большой уборке" (1997) она удостоилась номинации на премию "Сезар". Снова Матильду Сенье включили в список претенденток на "Сезар" за роль косметички в фильме Тони Маршалла "Салон красоты `Венера`" (1999), но хотя "Сезар" ей не достался, она получила премию имени Роми Шнайдер.
В 2000 году одним из лидеров национального проката стал фильм "Гарри - друг, который желает вам добра", и одну из ведущих ролей в нем исполнила Матильда Сенье, вновь номинированная на "Сезар".
10 августа 2007 года у Матильды Сенье родился сын Луи. Отец сына Мэтью Пети (Mathieu Petit), который снялся в 1 фильме "Суббота на Земле / Un samedi sur la terre" 1996 году в роли музыканта оркестра.