Мэри Франциска – его мать проводила множество культурных и общественных мероприятий, которые были связаны с искусством, а отец будущего актера - Гарри Галифианакис был нефтяником и эмигрировал из Греции, когда ему было еще 3 года. Галифианакис с помощью своего отца поднялся в греческой Ортодоксальной вере, но сейчас, он не уверенно говорит на предмет религии.
Николас Галифианакис - кузен Зака достаточно продолжительное время был газетным мультипликатором, а его дядя, по имени Ник Галифианакис, проиграв гонку за открытое место в Сенате в 1972 году Джерсси Хелмсу, по прежнему, является Демократическим американским Конгрессменом и начинает карьеру Рулей в Сенате.
Зак Галифианакис также учился в государственном университете, своей родной Северной Каролины, но высшее образование так и не получил.
Его карьера началась на телевидении в 1996 году – с исполнения роли укурка по имени Билли в коротком ситкоме NBC "Boston Common" с Энтони Кларком. Затем Зак стал одним из сценаристов популярного телешоу "Субботним вечером в прямом эфире", однако всего лишь на пару недель. Галифианакис снялся в одной из главных ролей в спортивной комедии "Отмороженные" и получил маленькие роли в фильмах "Спецагент Корки Романо", "Глубина" и "Парень из пузыря". Также его можно увидеть в кинокартинах "Сердцеедки", "В диких условиях", "Я очень высоко".
Актер получил свой собственный эпизод в телесериале "Comedy Central Presents", в котором выступают различные комики стенд-ап жанра. Серия с участием Зака впервые была показана в сентябре 2001 года. Она начиналась с обычного стенд-ап номера, затем был сегмент с фортепиано, после чего действо завершала некая а капелла-группа "The Night Owls" с 12-тью его бывшими подружками, которая исполняла песню "Eternal Flame" женской рок-команды "The Bangles", пока Галифианакис острил.
В 2002 году он был ведущим собственного ток-шоу под названием "Late World with Zach". Свою следующую телероль – следователя по имени Дэвис – Зак сыграл в сериале "Вернуть из мертвых" с 2003 по 2005 годы. Он также неоднократно появлялся на ток-шоу "Джимми Киммел в прямом эфире" и трижды в комедийном сериале "Рено 911".
Галифианакис стал участником музыкального видеоклипа на песню "Not About Love'"Фионы Эппл в 2006 году, а через год вместе с инди-рок-музыкантом Уиллом Олдхэмом снялся во второй версии клипа Канье Уэста на песню "Can't Tell Me Nothing". В июне 2006 году Зак выпустил свой сингл "Come Over and Get It", комедийную рэп/хип-хоп танцевальную песню, где можно услышать вокал Эппл.
Он получил ведущую роль в фильме "Визионеры", показ которого прошел лишь в некоторых городах в 2008 году. Это была его первая главная роль в карьере. В этом же году Галифианакис появился в серии веб-рекламы водки "Absolut" вместе с Тимом Хайдекером и Эриком Вархэймом.
На комедийном веб-сайте Funny or Die выложено несколько видео Зака под общим названием "Between Two Ferns With Zach Galifianakis", где он берет интервью у знаменитостей. В их числе Майкл Сера, Джон Хэмм, Натали Портман, Шарлиз Терон, Брэдли Купер, Шон Пенн, Брюс Уиллис и другие. Стиль интервьюирования вполне обычный, но иногда Галифианакис позволяет себе задавать вопросы и сам дает комментарии не вполне уместные и с намеками на секс.
Зак исполнил роль Алана Гарнера в комедии "Мальчишник в Вегасе" и получил премию "MTV Movie Award". Вслед за релизом этого фильма Галифианакис заметно улучшил свою позицию в мире кино. Так, он сыграл несколько заметных ролей второго плана в таких картинах, как "Миссия Дарвина", "Протест молодости", и в номинированной на "Оскар" мелодраме "Мне бы в небо".
В настоящее время Зак – постоянный участник комедийного сериала "Смертельно скучающий". Он был ведущим ток-шоу "Субботним вечером в прямом эфире" 6-го марта 2010 года, в 35-м сезоне, и сбрил бороду в середине показа для скетча, а под конец нацепил накладную. В 2010 году Зак снялся в фильмах "Ужин с придурками", "Это очень забавная история" и "Впритык".
В 2012 году женился на 29 летней балерине Куин Ландберг.