Когда девочке было 15 лет, её мать, Сьюзан, работавшая агентом по подбору актеров и мечтавшая сама стать актрисой, бросила семью ради карьеры, оставив четырех детей на воспитание отца семейства, преподававшего в школе математику, и работавшего по совместительству тренером.
Мэг с детства была правильной, умной и романтичной девочкой, отличницей, главой класса и при этом пользовалась популярностью среди своих сверстников. После окончания средней школы в городе Бетеле в 1979 г. она поступает на факультет журналистики Нью-Йоркского университета.
Чтобы оплачивать свое обучение, Мэг начинает подрабатывать актёрской игрой. В 1981 г. она дебютирует в последнем фильме Джорджа Кьюкора «Богатые и знаменитые» в роли дочери Кандиса Бергена. С 1982 по 1984 г. Райан играет Бэтси Монтгомери в сериале «Как вращается мир».
В 1986 г. большим кассовым успехом в США пользуется фильм «Лучший стрелок», в котором главную роль сыграл Том Круз. Мэг в роли жены второго летчика (Энтони Эдвардс) запоминается всей Америке фразой: «Возьми меня или потеряй навсегда» англ. «take me to bed or lose me forever».
Режиссеры увидели в Мег Райан новый типаж молодой американки-яппи — энергичной и чувственной, с одной стороны, и трогательно уязвимой с другой. В 1989 г. Райан получает свою первую главную роль в романтической комедии Роба Рейнера «Когда Гарри встретил Салли». Фильм становится культовым, а сцена, в которой героиня Мэг симулирует оргазм, признается классической.
Попытки актрисы Мэг Райан сниматься в серьёзных картинах мало волновали рядового зрителя, привыкшего видеть и любить Мэг в образе белокурой романтичной симпатяги, идеальной жены и возлюбленной, притягивающей к себе своей открытостью и добротой. Зритель любит Мэг прежде всего за такие её ленты, как «Неспящие в Сиэттле», признанной в США одной из лучших мелодрам начала 90-х, за «Французский Поцелуй», «Вам Письмо», в котором Райан вновь составила экранную пару с Томом Хэнксом, «Город Ангелов» с Николасом Кейджем и многие другие.
В 1991—2001 годах Мег Райан была замужем за актёром Дэннисом Куэйдом, у них есть сын Джек Генри Куэйд (род. 24 апреля 1992).
В январе 2006 года Мег удочерила девочку из Китая — Дейзи Тру (род. ноябрь, 2004).
С начала 2011 года встречается с музыкантом Джоном Мелленкампом.