Некоторое время работал инструктором по йоге, водителем грузовика и автопогрузчика на железной дороге.
Молодо выглядящий американский актер какое-то время появлялся на экране в ролях демонических, коварных и беспринципных яппи и посланников Ада. Талантливый молодой актер мог стать одним из лучших и крепких исполнителей главных ролей еще в 1990 году.
Спэйдер, сын учителей, бросил школу в 11 классе, чтобы начать карьеру актера в Нью-Йорке.
Его дебют в художественном фильме состоялся в картине "Бесконечная любовь" (1981), но затем пошли пустые картины, такие как "Крутая территория" (Tuff Turf), 1985 и "Новые ребята" (The New Kids), 1985, и работа на телевидении, включая сына Роберта Митчэма в "Убийца в семье" (1983).
Холодное очарование Спэйдера оживило фильм "Симпатичная в розовом" (1985), "Манекен", "Бэби-бум", "Меньше нуля". В последнем он сыграл свою лучшую роль яппи-наркодельца. В 1987 он появился в "Уолл-Стрит". Он сыграл главную роль в фильме "Джек вернулся" (1988) как возможный современный Джек-потрошитель и в "Досье Рэйчел" (1989), но он действительно попал в точку в роли сексуально ненормального молодого человека в "Секс, ложь и видео" (также 1989). За эту роль он получил Приз за лучшую мужскую роль наа МКФ в Канне в 1989 году.
Репутация Спэйдера утвердилась. Он снялся в "Дурном влиянии" (1990) и в фильме "Белый дворец"" (также 1990). Другими словами он продолжал играть яппи, но очень неприятных. В картине "В истинном свете" он сыграл вместе со своим бывшим другом и одноклассником по юридической школе Джоном Кьюсаком, а в "Сторвилле" он сыграл молодого политика, запутавшегося в паутине лжи и предательства. В 1992 году в фильме "Боб Робертс" он сыграл очень смешную небольшую роль репортера.
В 1993 был странный, экзистенциалистский фильм "Двойная ставка/Музыка судьбы" (1993). Еще одного яппи он сыграл в "Волке", в "Звездных воротах" и "Сказочный любовник" (Dream Lover), оба в 1994. Спэйдер большой поклонник Чарлза Лафтона, и сказал, что надеется получить такие же крупные роли, как и он в будущем. Из последних фильмов выделяются "Секс, ложь, безумие/Любовь его мечты", "Автокатастрофа" и "Два дня в долине".
Из-за внешних данных — привлекательный блондин с невинным взглядом — Спэйдера часто приглашали играть роли яппи — «Детский бум», «Уолл-стрит», «Манекен» (все — в 1987), «Красотка в розовом», «Меньше нуля». Участие в фильме «Секс, ложь и видео» (1989) (премия Каннского фестиваля 1989 года за лучшую мужскую роль), где Спэйдер сыграл Грэма, неудачника, который разрушает жизнь молодого юриста-южанина, его жены и ее сестры, привела к более значительным и разнообразным ролям.
Научно-фантастическая лента «Звездные врата» позволила актеру сменить жанр — Спэйдер сыграл египтолога, который попадает на другую планету и сражается среди песков плечом к плечу с Куртом Расселом. Стоит упомянуть также фильмы «Волк» и «Два дня в долине». К ролям яппи, исполненным Спэйдером, добавилась и еще одна, совершенно иного плана, — извращенного искателя острых ощущений в «Автокатастрофе», во многом спорном «автомобильно-эротическом» фильме Дэвида Кроненберга.
В августе 2013 года стало известно, что Джеймс Спэйдер присоединился к актерскому составу экранизации комикса «Мстители: Эра Альтрона» (The Avengers: Age of Ultron), и сыграл главного злодея, робота Альтрона.
Когда актер перебрался в Нью-Йорк в 1980-х годах, он получил работу в одной из йога-студий, и познакомился со своей первой супругой, декоратором Викторией Нил. Они официально оформили свои отношения в 1987 году, и вырастили двух сыновей: Элайю и Себастьяна. Пара рассталась в 2004 году.
В 2008 году у Джеймса Спэйдера и его девушки Лесли Стефансон (Leslie Stefanson) родился сын, но жениться во второй раз актер не спешит.