Валери начала свою карьеру в качестве танцовщицы в Лас-Вегасе. Ее жених, богатый плейбой из Лос-Анджелеса, с которым они должны были пожениться через месяц, случайно застрелился. Он выстрелил из пистолета , пуля рикошетом отскочила от двери и пронзила его легкие. После этого Валери никогда не выходила замуж, несмотря на многочисленные отношения.
В кино она дебютировала в 1971 году с эпизодической роли в фильме о Джеймсе Бонде «Бриллианты навсегда». Год спустя она исполнила свою первую заметную роль, Монтану Уалдхэк в фильме «Бойня номер пять».
В мае 1972 года она появилась обнажённой на страницах «Playboy», а спустя 10 лет её фотография украшала обложку этого журнала. Валери Перрайн стала первой американской актрисой, появившейся с обнажённой грудью на телевидении, во время одной из передач в мае 1973 года.
В 1975 году Перрайн была номинирована на «Оскар» и «Золотой глобус» и завоевала приз Каннского кинофестиваля за роль Ханни Брюс, жены Ленни Брюса, в фильме Боба Фосса «Ленни». В 1978 году она исполнила роль Евы Тешмахер в фильме «Супермен», за которую была номинирована на премию «Сатурн» как «Лучшая актриса второго плана». Спустя два года, Валери вновь сыграла свой персонаж в «Супермене 2». В 1970-х годах Валери появилась также во второсортных фильмах «Последний герой Америки» (1973), «Мистер Миллиард» (1977) и «Электрический всадник» (1979).
Спад в её карьере наметился после 1980 года, когда она снялась в фильме «Музыку не остановить», за роль в котором была номинирована на «Золотую малину» в номинации «Худшая актриса». В последующие годы она в основном снималась на второстепенных ролях и в малозаметных фильмах. Исключением лишь стали её работы в фильмах «Студия 54» (1998) и «Чего хотят женщины» (2000). Помимо кино Перрайн работает и на телевидении, где снимается в сериалах.