Блэкмер отправился в Нью-Йорк в надежде получить возможность играть на сцене. Находясь в городе, он искал работу на различных киностудиях. В 1914 году Блэкмер получил эпизодическую роль в популярном сериале «Опасные похождения Полины».
В 1917 году актёр дебютировал на Бродвее, однако, вскоре его карьера была прервана службой в армии США в Первой мировой войне. После войны Блэкмер вернулся в театр, а в 1929 году — в кино. За свою карьеру актёр сыграл более чем в 120 фильмах.
В 1950 году Блэкмер получил престижную театральную премию «Тони» за лучшую мужскую роль в спектакле «Вернись, малышка Шеба».
В кино Блэкмер наиболее прославился ролью президента США Теодора Рузвельта, сыгранной более чем в десятке фильмов, а также ролью заботливого соседа Романа Кастевета в оскароносном фильме Романа Полански «Ребёнок Розмари».
6 октября 1973 года актёр скончался в Нью-Йорке. Похоронен на кладбище Честнат Хиллз в родном городе Солсбери.
За большой вклад в киноиндустрию Сидни Блэкмер удостоен звезды на Голливудской аллее славы на 1625 Вайн-стрит.