Еще студенткой она исполняла ведущие роли в легендарных спектаклях Ленинградского ТЮЗа «Наш Чуковский», «Наш цирк», «Наш, только наш», «Открытый урок» и во многом способствовала их яркому театральному и общественному звучанию. Во время первых гастролей ЛенТЮЗа в Лондоне в 1970-м году статья газеты «Фаненшел Таймс» была озаглавлена «Идите смотреть улыбку Шестаковой». После окончания ЛГИТМиКа Татьяна Шестакова стала одной из ведущих актрис Ленинградского ТЮЗа (1972-1975 г.г.).
В 1978 году она была приглашена в Ленинградский Театр комедии имени Акимова, где играла главные роли в спектаклях: «Романтики» Сирано де Бержерака, «Баня» Маяковского, «Приключения Дон Жуана» Радзинского, «Сказки Арденнского леса» Шекспира, постановках Петра Фоменко «Муза» А.Никитина и «Свадьба» А.П. Чехова.
В 1981 году Г.А.Товстоногов пригласил Татьяну Шестакову в БДТ им. М. Горького, где она сыграла Соню в спектакле «Дядя Ваня» по А.П.Чехову. Роль эта завораживала удивительной чистотой и трагизмом, став наряду с созданиями Кирилла Лаврова и Евгения Лебедева одной из вершин русского театра тех лет.
Татьяна Шестакова много и успешно снималась в картинах ведущих мастеров советского кинематографа: Н.Кошеверовой («Царевич Проша» 1974 г.), П. Фоменко («На всю оставшуюся жизнь» 1975 г.), А. Шахмалиевой («Гори, гори ясно» 1983 г.), Э. Климова («Иди и смотри» 1985 г.), И. Хейфица («Подсудимый» 1985 г.), Н.Кошелева («Соленый пес» 1973), К. Ершова («Человек, которому везло» 1978 г.), А. Войтецкого («Ненаглядный мой» 1983 г.) по произведениям Виктора Астафьева. На Всесоюзном кинофестивале за эту работу в кино Шестакова была удостоена премии за лучшую женскую роль.
В 1984 году Татьяна Шестакова стала актрисой Малого драматического театра, где работает по сей день. Муж Татьяны – Лев Додин с 1992 года руководитель театра. За это время Малый драматический театр получил звание академического (1994 г.), приобрел статус Театра Европы (1998 г.), стал одним из лучших театров Санкт-Петербурга, России, Европы.
Творческий вклад актрисы Татьяны Шестаковой в художественные достижения и социально-общественную значимость Академического Малого драматического Театра-Театра Европы трудно переоценить. Она играет в большинстве спектаклей, получивших не только всероссийское, но и всемирное признание. Каждая ее роль проникнута светом, добром, обладает неповторимостью,
одухотворенностью, вызывает сострадание и веру в человеческие возможности.
Марина Дмитревская: "Татьяна Шестакова прошла с Малым драматическим театром весь его путь со всеми его взлетами, победами и паузами, начиная с того момента, когда этот театр возглавил Лев Абрамович Додин. Она, как его жена, стала исполнительницей массы ролей в репертуаре театра".
Последней по времени работой Татьяны Шестаковой стала роль Анны Семеновны Штрум в спектакле по роману В.Гроссмана «Жизнь и судьба» (2007 г.). Это сценическое создание — вершина творчества актрисы. Виртуозно, с большим человеческим тактом, смелостью и искренностью актриса создает образ советской интеллигентки, глазного врача по профессии, матери главного героя, погибшей в фашистском гетто. За создание этого крупнейшего художественного творения Татьяна Шестакова была удостоена наградами и премиями в области культуры.