За режиссёрским дебютом в 1964 году последовали другие мультфильмы, в том числе сериалы «Приключения капитана Врунгеля», «Доктор Айболит» и двухсерийный «Остров сокровищ». Он привёл на студию многих сотрудников, например, Владимира Дахно, в его фильмах начал работать Александр Татарский. Татарский вспоминал: «Я работал на удивительной студии, в окружении удивительных личностей. Конечно, как и в любом коллективе, там были таланты и не таланты, умные и дураки, честные и проходимцы, но непостижимым образом все они были личностями. Один Давид Черкасский чего стоит!»
В своих фильмах Черкасский использовал несколько новаторских для советского кинематографа приёмов.
Он совмещал в кадре мультипликацию и игровые съёмки: начиная с настоящего моря, по которому плавают герои «Приключений капитан Врунгеля», заканчивая сочетанием живых актёров и рисованных персонажей в «Острове сокровищ». Он делал трёхмерные «пролёты», имитирующие панорамирование в художественном кино, создавая такой эффект, словно камера летает вокруг персонажей (тотальная анимация — в том же «Киевнаучфильме» в таком стиле работала Елена Баринова; приём изредка применял и их коллега Ефрем Пружанский). «Только лет пятнадцать назад такие фокусы с „трёхмерным пространством“ получили распространение в анимации, причём исключительно за счёт 3D-технологий». В его фильмах рисовались звуки, вроде «Бум», «Бац» и т. д., как в комиксах (этот приём также использовал Владимир Тарасов в фильме «Тир» 1979 года). По утверждению режиссёра, «„Врунгель“ был первым мультипликационным сериалом в Союзе».
Важная часть успеха мультипликационного фильма – озвучивание персонажей. С Давидом Черкасским работали лучшие отечественные актеры – Армен Джигарханян, Семен Фарада, Зиновий Гердт, Юрий Яковлев. Самое поразительное, что, как признается сам знаменитый аниматор, они напрямую влияли на то, какими именно становились персонажи, которым они подарили свои голоса. «Ты им что-то рассказываешь, они выполняют намного лучше, ну а уже потом, отталкиваясь от их голосов, я иначе рисую анимацию», – вспоминает Черкасский. Даже хрестоматийный капитан Врунгель должен был быть, по задумке режиссера, немного иным, не таким уж положительным персонажем – ведь по книге он врунишка и хвастун почище Мюнхгаузена. Но добрейший Зиновий Гердт вдохнул в него свои черты, и Врунгель вышел таким, каким мы его знаем и любим.
В 1974 на Одесской киностудии поставил картину «Прощайте, фараоны!» (в соавторстве). С 1989 – президент Международного (до 1991 – Всесоюзного) фестиваля анимационных фильмов «Крок» (с 1991 – с Э.В.Назаровым). Академик Академии телевидения Украины (1997). Член–корреспондент Академии искусств Украины (1998). Член АСИФА. Снимался в фильме из цикла «Анимация от А до Я» (1998). Кавалер Ордена «За заслуги» ІІІ ст.
В 1990-е годы, после прекращения госфинансирования делал рекламные ролики.
В 2006 году Черкасский говорил, что пишет сценарий нового мульфильма, который будет снят уже с привлечением современных технологий: «…фильм будет называться „Звёздные спасатели“. Там, где снимались актёры, я собираюсь их сделать в 3D-анимации: частично изображение объёмное, компьютерное, а остальное рисованное»
Впрочем, технические приемы и творческие методы – это отнюдь не то, за что любят фильмы Черкасского. Главный секрет, наверное, в том, что Давид Янович никогда не думал, как будут воспринимать его работы, он просто делал то, что ему нравилось, то, что он любил, вкладывая в фильмы свою душу. «Не надо ни для кого делать картину. Ни для детей, ни для взрослых, только как ты умеешь». А Юрий Норштейн, чьи работы высоко оценены по всему миру, но отношение к ним детей, мягко говоря, неоднозначно, говорил про Черкасского: «Он сумел каким-то чудом поймать детскую интонацию»…
Сейчас Давид Черкасский снимает телерекламу, изредка – политические ролики, работает в качестве приглашенного гостя у немцев и французов, а также является бессменным президентом международного анимационного фестиваля «Крок». Разменял восьмой десяток, но по-прежнему весел, бодр и жизнерадостен – танцует рок-н-ролл, может выпить за вечер бутылку коньяку и, как в старые добрые времена, ухаживает за женщинами, без которых не мыслит своей жизни. Но, в конце концов, биография – не главное, когда речь заходит о Творце с большой буквы, главное – это его творения