Когда Джон Кеннеди стал президентом США, он собрал вокруг себя тех, кого он назвал "лучшими и самыми яркими" в Соединенных Штатах. Центральное место в его команде занимали Макджордж Банди, Дин Раск, Артур Шлезингер, Уолт Ростоу и многие другие. Почти каждый имел за плечами блестящую карьеру, написанную книгу и пользовался в стране широчайшей известностью. Поэтому от предложенного ему Кеннеди поста министра обороны Макнамара, разумеется, отказываться не стал, хотя переезд из Детройта (столицы автомобильной империи Форда) в Вашингтон стоил ему трех миллионов долларов в год: пост министра обороны был гораздо менее оплачиваемой должностью, чем президента "Форд Моторз Компании".
Первое, что сделал Макнамара на посту министра обороны – это потребовал увеличения численности межконтинентальных баллистических ракет с 450 до 950, аргументируя это прессе гипотетической возможностью увеличения ядерного арсенала Советским Союзом. Таким образом был дан старт очередному витку гонки вооружений.
Фиаско в Заливе Свиней и Карибский кризис только укрепили позиции Макнамары в администрациях Джона Кеннеди и сменившего его Линдона Джонсона. В 1963г. он становится наиболее влиятельным членом кабинета, в сферу его ответственности попадает и значительная доля решений при выработке внешнеполитического курса США. Все решения, касающиеся действия США во Вьетнаме, - самого главного на тот период фронта американской дипломатии, - идут строго через министра обороны Роберта Макнамару. Войну с партизанами в Южном Вьетнаме он воспринял как операцию по спасению гибнущей автомобильной корпорации, которой требуются эффективный менеджмент и мудрая стратегия. По мнению Макнамары, Вьетнам нельзя было терять хотя бы потому, что это могло бы серьезно повлиять на целостность глобальной американской сферы влияния и всю систему зависимых от США стран.
По мере того, как США все больше увязали во Вьетнаме, круг политиков, поддерживающих линию Джонсона - Макнамары, сужался. Один за другим уходили наиболее приближенные советники Кеннеди, за ними потянулись старые приверженцы Джонсона. Даже у самого Макнамары война во Вьетнаме стала вызывать в 1966-67гг серьезную озабоченность. Последними каплями, переполнившими его терпение и показавшими глубокую ошибочность проводимой им политики, стали широкомасштабное наступление патриотических сил Южного Вьетнама в разгар празднования Вьетнамского Нового Года "Тет" и требование генерала Уэстморленда об увеличении контингента американских войск в этой стране с пятисот до семисот тысяч человек.
В 1968 г. Макнамара ушел в отставку с поста министра обороны США и возглавил Мировой Банк. Он взялся за работу, прямо противоположной предшествующей. Вместо гигантской военной машины теперь в его руках были колоссальные средства, способные оказать помощь в строительстве целого нового мира. За время его пребывания на этом посту он старался направлять кредиты, предоставляемые развивающимся странам, в первую очередь на здравоохранение, образование и закупку продовольствия, внимательно наблюдая за эффективностью распределяемых средств в рамках этих проектов.
В 2003г. документальный фильм "Туман войны: одиннадцать уроков из жизни Роберта С. Макнамары", собранный из монологов главного героя и архивных киносъемок, повествующих об истории войн 20 века, был признан американской киноакадемией лучшим документальным фильмом года.