Пола родилась в Сан-Антонио, штат Техас. Она получила образование в Северо-западном университете, где встретила своего будущего мужа Ричарда Бенджамина. В тот же период она подписала контракт со студией Metro-Goldwyn-Mayer на съемки в кинофильмах.
Пола Прентисс добилась успеха как комедийная актриса благодаря ролям в фильмах начала 1960-х годов «Где Мальчики», «Машина медового месяца», «Холостяк в раю» и «Лейтенант на горизонте». После её карьера пошла в гору и крупные голливудские студии предлагали ей участие в своих фильмах. Она снялась с Роком Хадсоном в фильме 1964 года «Любимый спорт мужчин», а после в таких фильмах как «Мир Генри Ориента», «Что нового, киска?», «Уловка-22», «Последний из живущих», «В опасности», «Переезд», «Заговор «Параллакс»» и т. д.
Прентисс сыграла главную роль в комедийном сериале «Он и Она» (1967—1968). Хотя шоу не имело высоких рейтингов оно было любимо критиками, а актриса получила номинацию на премию «Эмми» за лучшую женскую роль в комедийном телесериале в 1968 году. После закрытия сериала она вернулась в кино. Она сыграла одну из главных ролей в фильме «Степфордские жёны». В начале 1980-х актриса практически полностью ушла с экранов из-за проблем со здоровьем и заботой о семье.
26 октября 1961 года она вышла замуж за актера Ричарда Бенджамина, когда она была на вершине карьеры, а он все ещё не мог получить роли. У них двое детей.