Зак родился 6 апреля 1975 в еврейской семье, в городке Сауз Орандж штата Нью Джерси, США. Его отец, Хал Брафф, судебный адвокат и профессор. Его мать Анна Родзински – психолог больницы. Родители Зака развелись, еще, когда он был ребенком и завели новые семьи. Зак самый младший член семьи. Его средний брат, Джошуа, и старший брат, Адам Джей совместно работают над сценариями для телевидения. Его сестра работает модельером. Брафф мечтал делать фильмы еще с раннего детства. В 10 лет ему поставили диагноз обсессивно-компульсивных нарушений (синдром навязчивых состояний).
Зак Брафф окончил школу в Мэплвуде (Нью Джерси), где принимал участие в деятельности школьной телестанции. В этой школе также учились MC Лаурин Хилл, Элизабет и Андрей Шу, Ахмед Бест (голос Джа Джа Бинкса из Звездных Войн: Эпизод 1). После этого он поступил и успешно завершил обучение в Северо-Западном университете (штат Иллинойс), получив степень бакалавра искусств в сфере кинематографа. В колледже он являлся членом братства Фи Каппа Пси.
Зак Брафф начал свою карьеру в Публичном Театре Нью-Йорка, участвуя в постановках пьес Уильяма Шекспира «Двенадцать Ночей» и «Макбет». Параллельно он снялся в эпизодической роли в фильме «Загадочное убийство в Манхэттэне» Вуди Аллена (1993 год) и принял участие в съемках одного из эпизодов Диснеевского шоу «The Baby-Sitters Club».
В 2001 году Брафф получил роль доктора Джона Дориана в комедийном сериале «Клиника». За эту роль он был трижды номинирован на Золотой Глобус и премию Эмми. Кроме того, он выступил в качестве режиссёра нескольких серий.
Он написал сценарий, снялся и выступил режиссером в фильме «Страна Садов» в 2004 году, который был снят в его родном штате, в таких городах как Сауз Орандж, Меплвуд и Тенафли. Продюсеры неохотно взялись за работу над которой Брафф корпел полгода. Но в феврале 2005 этот фильм получил премию Эмми за лучший саундтрек.
В 2005 году .
В этом же 2005 году его разыграл Эштон Катчер, на своем шоу «Подстава». В том же году Брафф озвучил одного из персонажей мультфильма Цыпленок Цыпа и видеоигру Kingdom Hearts II. Кроме того, он снялся в одной из серий сериала «Задержка развития» (англ. Arrested Development).
В 2006 году начались съемки фильма «Последний поцелуй» (англ. The Last Kiss) с Браффом в главной роли. Он также принял участие в работе над сценарием к нему. Режиссер фильма Тони Голдвин сравнивает Зака с молодым Томом Хенксом, описывая его как «невероятно общительного... обычного парня как все вокруг».
В 2007 году Зак Брафф подписал контракт с телеканалом NBC на съемки в седьмом сезоне «Клиники». Его гонорар составил 350 000 долларов за серию, что сделало его самым высокооплачиваемым телевизионным актёром. В этом же году он снялся в фильме «Экс любовник» который он описывает как «придурковатую комедию». Он признался, что фильм вышел не совсем таким, как он сам ожидал.
Зак вел переговоры по роли в фильме «Кто вы мистер Брукс», которую сыграл Дейн Кук, но отказался в пользу фильма «Open Hearts».
Он встречался с Бони Самервиль пока работал над «Страной садов». Она пела в саундтреке к фильму. Летом 2004 года, он начал встречаться с певицей и актрисой Менди Мур. С июня 2007 он начал встречаться с актрисой Шири Апплеби.
Зак дружит с певцом Лаурином Хиллом, с которым он выпустился из школы. Также он близкий друг Дональда Фейсона, которого он назвал «лучшим другом в мире», в дополнениях ДВД версии «Клиники».
Он финансирует организацию, которая ищет лекарство от аутизма. А также является горячим фанатом шоу "Остаться в живых".
Кроме того, Зак Брафф является режиссёром нескольких музыкальных клипов, среди них: Gavin DeGraw "Chariot", Joshua Radin "Closer", Cary Brothers "Ride" и Lazlo Bane "Superman". Вопреки Греми, тому что он выбирает музыку для «Клиники» и снимает клипы, Брафф все также утверждает, что ничего не понимает в музыке.