Симпатичная брюнетка, Энн продолжила развивать свои импровизационные и другие актерские навыки уже в Нью-Йорке. Сначала она поступила в школу искусств Тиша при нью-йоркском Университете, где ее наставником был Дэвид Мамет, затем в «Circle in the Square». Когда она окончила свое обучение, вернулась в свой родной Чикаго. Там она вошла в состав художественного персонала театра Гудмана. Вскоре она получила приглашения присоединиться к «The Dance Place» в Вашингтоне, округ Колумбия.
Энн Кьюсак - не только чудесная актриса, но еще и певица. У нее превосходный и очень нежный голос, все ее друзья утверждают, что когда встречаются компанией, непременно просят ее спеть что-нибудь для них. Еще в 1980-х годах Энн едет на Средний Запад и присоединяется к группе, поющей акапельно. Группа часто ездила по Штатам с концертами и гастролями.
Начиная с 1992 года, Энн Кьюсак начинает сниматься в сериалах и фильмах с небольшими бюджетами. Свою первую роль она получила в 1992 году в фильме «Их собственная лига». После был ряд небольших эпизодических ролей в сериалах и телевизионных фильмах. С 1994 года Энн все чаще стала появляться в большом кино. Так, она снялась в комедии «Человек эпохи Возрождения», где главную роль исполнил Дэни ДеВито, в триллере «Готова на все» с Николь Кидман и Алеком Болдуином, в фантастической комедии «Танкистка», в комедии «Мои дорогие американцы» и комедии «Клетка для пташки», где главные роли исполнили Робин Уильямс и Джин Хэкмен. В 1997 году на экраны вышел комедийный триллер «Убийство в Гросс-Пойнте», где Энн была на одной съемочной площадке со своими братьями Джоном и Биллом, и сестрой Джоан.
Энн Кьюсак продолжает сниматься и сейчас. Последняя ее работа - роль Мелиссы Вентура в комедии «Эйс Вентура младший». Также она записывает свой новый музыкальный альбом.