В 16 лет его семья уехала из Англии в Тампу, штат Флорида. Там он продолжил выступать на сцене, и за его успехи ему предложили учиться в Университете Южной Флориды. После окончания обучения, Мандви сначала работал в Disney MGM Studious, затем переехал в Нью-Йорк.
В первое время, он играл только эпизодические роли в кино и театре. В 1998 году он получил премию Obie за свою постановку Sakina's Restaurant, в основе которой лежал опыт переездов семьи Мандви. Эта пьеса стала большим прорывом в карьере Аасифа. После такого успеха, его пригласили на главную роль в фильме «Таинственный массажист» - снятого по мотивам романа В.С. Найпала. Он также прославился благодаря тому, что был первым из Южной Азии, кто сыграл Али Хакима – путешествующего персидского торговца в пьесе «Оклахома» на Бродвее. Несколько ролей Мандви носили политический характер, как, например, его роль в фильме Guantánamo: «Honor Bound to Defend Freedom». Она, как сказал сам Мандви, изменила его взгляды на роль театра в жизни общественности. Еще одну из наиболее известных ролей такого типа он сыграл в спектакле Тони Кушнера Homebody Kabul . В 2006-м году он принял участие в «Ежедневном шоу с Джоном Стюартом», в котором часто обсуждаются проблемы, связанные с Ближним Востоком.
Последние несколько лет Аасиф работает корреспондентом в «Ежедневном шоу». Несколько раз он появлялся в сериалах «Скорая помощь», «Клан Сопрано», «CSI», «Закон и порядок». Сыграл эпизодические роли в фильмах «Осада», «Крепкий орешек 3» и «Анализируй это», а затем получил приглашение на роль мистера Азиза в фильме «Человек-паук 2». В 2008 году Мандви начал работу над фильмом «7 to the Palace». Недавно он был задействован в романтической комедии «Город призраков», а сейчас снимается в «Повелителе стихии», первой части трилогии по мультсериалу «Аватар: Легенда об Аанге», где получил одну из главных отрицательных ролей – адмирала Джао.