Девятилетним ребенком он стал выступать в эстрадных представлениях и в радиошоу. В 1948 году состоялся дебют Хикки на театральной сцене; актёр сыграл в бродвейском спектакле по пьесе Ирвина Шоу «Предайте мёртвых земле». Но по-настоящему его карьера началась в мае 1952 года, с выступления на Бродвее в музыкальной комедии «Товарищ».
В 1957 году Хикки одновременно дебютировал в кино и на телевидении. Его первыми работами стали драма «Шляпа, полная дождя» об истории солдата, вернувшегося с корейской войны наркоманом, и роль в сериале "Студия Один в Голливуде".
В конце 50-х Уильям Хикки начал преподавать в знаменитой театральной школе HB Studio в Гринвич-Виллидж, основанной Хагеном и Гербертом Бергхоф. Его преподавательская карьера затянется на 40 лет, а в числе учеников будет немало будущих звезд, среди которых Джордж Сигал, Сэнди Дэннис и Барбра Стрейзанд. Кроме того, он много снимался в телесериалах эпохи расцвета телевидения.
Настоящая популярность пришла к актёру в 1985 году, после выхода на экраны фильма Джона Хьюстона «Честь семьи Прицци» с Джеком Николсоном и Кэтлин Тёрнер в главных ролях. Персонаж Хикки — уважаемый и почтительный дон Коррадо Прицци, доживающий последние годы и отходящий от дел. Роль Прицци принесла Уильяму Хикки номинацию на престижную премию «Оскар» в категории «Лучшая мужская роль второго плана»; на церемонии вручения актёр проиграл Дону Амичи.
После номинации на «Оскар» карьера Хикки пошла в гору, его стали чаще приглашать в кино. В 1986 году Уильям Хикки исполнил роль итальянского францисканца Умбертино Казальского в историческом детективе «Имя розы», где его партнёрами по съёмочной площадке были Шон Коннери и Кристиан Слэйтер. Через четыре года Хикки был номинирован на главную телепремию США «Эмми» в категории «Лучший приглашённый актёр в драматическом телесериале» за роль пожилого олигарха Карлтона Уэбстера в телесериале «Байки из склепа», но проиграл Патрику Макгуэну.
Последними ролями актёра в кино стали роли Рудольфа Шмунтца в комедии Гора Вербински «Мышиная охота» и городского шерифа в ужастике «Стук во врата смерти», который вышел в широкий прокат через два года после смерти актёра.
Уильям Хикки скончался 29 июня 1997 года в нью-йоркском госпитале Бет-Изрэйел от эмфиземы лёгких и бронхита. Похоронен на кладбище Evergreens в Бруклине, Нью-Йорк. Он умер во время съемок комедии "Лучше, чем когда-либо", и его роль доигрывал продюсер фильма, изображая персонажа Хикки лежащим в больнице. Фильм «Мышиная охота» посвящён памяти актёра.