Первая известная роль Донохью состоялась в картине Николаса Роуга «Отверженный» (1986) с Оливером Ридом и Люси Ирвайн. Затем последовали роли в фильмах Кена Рассела «Логово белого червя» (1988) по роману Брэма Стокера и «Радуга» - экранизация Д. Х. Лоуренса. В сериале «Закон Лос-Анджелеса» (1986 - 1994) Аманда Донохью исполнила первый лесбийский поцелуй на американском телевидении.
В 2005 сыграла главную роль в постановке «Hedda Gabler» Генрика Ибсена в Royal Exchange Theatre, Манчестер.
Аманда Донохью феминистка, социалистка и атеист. В интервью журналу "Diva", признала свою бисексуальность.