Уонамейкер начал свою актерскую карьеру с гастролирующими шоу, а затем работал на Бродвее. В июне 1942-го Сэм дебютировал на бродвейской сцене в качестве исполнителя в комедии «Кафе Краун», а в 1947 впервые работал на Бродвее как режиссер комедии «Джентльмен из Афин». В мае 1940-го он женился на Шарлотте Холланд, канадской актрисе, звезде мыльных опер на радио. У них родились три дочери, Эбби, Джессика и известная британская актриса Зои Уонамейкер.
В 1943 году Уонамейкер входил в актерский состав пьесы «Контратака», которая шла на сцене Национального театра в Вашингтоне, округ Колумбия. Во время работы над спектаклем он проникся идеалами коммунизма и присоединился к Коммунистической партии США. Во время Второй мировой войны, с 1943 по 1946 год, Сэм служил в армии, в 1947 году он вернулся к гражданской жизни и еще до переезда в Голливуд покинул ряды Коммунистической партии.
Тогда же, в 1947-м, боссами голливудских студий был составлен первый «черный список», в который попали 10 кинематографистов, заподозренных в симпатии к коммунистам. Этот список разрушил их карьеру – актеры, режиссеры и сценаристы из списка не могли продолжать профессиональную деятельность, поскольку никто не давал им работу. Позже списки расширились, в них содержались уже сотни имен.
В 1951-м Уонамейкер поступил храбро, но необдуманно – он выступил с речью, приветствуя двух человек из первой голливудской десятки, попавшей в «черный список». Год спустя, в разгар развязанной сенатором Джозефом Маккарти «охоты на ведьм», Сэм узнал, что, несмотря на его отличную службу в армии во время Второй мировой войны, его имя тоже угодило в «черные списки». Он в это время снимал фильм «Мистер Деннинг едет на север» в Великобритании и решил не возвращаться в Соединенные Штаты. Вместо этого он заново построил свою карьеру в Англии как театральный и киноактер, режиссер и продюсер. В 2009 году появилась информация, что ФБР проводило расследование в отношении Уонамейкера, а британское управление контрразведки MI5 присматривало за ним в первые несколько лет жизни в Англии.
В 1957 году он был назначен режиссером Нового шекспировского театра в Ливерпуле, а в 1959-м вошел в состав Шекспировского мемориального театра в Стратфорде-на-Эйвоне. Он выступил продюсером и режиссером нескольких спектаклей в Ковент-Гардене и на других сценах в 60-х и 70-х годах, в том числе принимал участие в торжествах по случаю дня рождения Шекспира в 1974 году. Как режиссер и актер Уонамейкер работал в кино и на телевидении. Несмотря на то, что он был женат, долгие отношения связывали Сэма с американской актрисой Джан Стерлинг.
С 1970 года Уонамейкер выступил инициатором проекта возрождения театра Globe Theatre и сумел привлечь к проекту не только внимание общественности, но и весьма серьезное финансирование.
Сэм Уонамейкер умер 18 декабря 1993 года, от рака простаты, в Лондоне, в возрасте 74 лет, прежде чем его мечта была реализована - торжественное открытие Globe Theatre королевой Елизаветой II состоялось 12 июня 1997 года.