Он учился в West High School в Манчестере, Нью-Хэмпшир. Свое образование он продолжил в Northwestern University в Эванстоне, Иллинойс. У Сета есть младший брат Джош. Он снимался в «MADtv» и был участником «That '70s Show».
Карьеру комика Сет начал, будучи членом группы «Mee-Ow». Это была группа Northwestern University, создателями которой стали Пал Варшауэр и Джош Лазар. Свою карьеру начинающий комик продолжил в «ImprovOlympic» с группой «Preponderate», одновременно он являлся участником группы «Boom Chicago», куда также входил его брат.
В 2008 году Майерс вместе с Френданом Фрейзером и Анитой Брим появляется в 3D фильме «Journey to the Center of the Earth». Также он сыграл небольшую роль в «Nick and Norah's Infinite Playlist». Сегодня Сет пишет сценарии и будет сниматься в главной роли в картине «Key Party». В 2004 он также сыграл главную роль в комедии «See This Movie» с Джоном Чо.
Сет Майерс дважды был награжден «Webby Awards», в 2008 и 2009 годах.
В 2001 году Сет присоединился к «Saturday Night Live». В 2005 году он уже был соавтором, а в январе 2006 он стал одним из главных сценаристов проекта наряду с Тиной Фей и Эндрю Стил. С отъездом Фей Сет становится главным сценаристом на сезон 2006-2007. Также он является помощником ведущего, а позже - ведущим, «Weekend Update».
На «Saturday Night Live» Сет испробовал множество ролей. Он изображал Джона Керри, Майкла Кэйна, Андерсона Купера, Принца Чарльза, Тома Круза, Кэррота Топа, Сина Пенна, Стоуна Филипса, Тоби Макуайера, Бена Куртиса, Брайана Уильямса и др.
В 2007-2008 годах Майерс поддержал забастовку сценаристов, участвовал в организованных ими пикетах.
Сет принял участие и выиграл третий сезон «Bravo's Celebrity Poker Showdown», полученный приз 100 000$ он пожертвовал Фонду Джимми в Бостоне.
В 2008 году Майерс вложил более чем 4000$ в предвыборную кампанию настоящего президента США Барака Обамы.
Сет – активный фанат «Red Sox» и «Pittsburgh Steelers».