Её первым серьезным выступлением стал детский школьный конкурс, где она читала рассказ Киплинга «Как верблюд получил свой горб». Юная девушка произвела настоящий фурор своей непосредственностью и мастерством. В 1969 году она уже входила в состав труппы театра «Summer Youth». Начинающая актриса стала проводить много времени на гастролях, давая представления по всей стране.
В 1976 году Нэнси поступила в Университет штата Огайо. Девушка решила заняться изучением коммуникаций и связей с общественностью. А в 1978 году она решается переехать в Лос-Анджелес, где поступает в Калифорнийский университет. Именно там она стала профессиональной актрисой.
В 1979 году произошел переломный момент в карьере Нэнси Картрайт. Её голос случайно услышали на студии «Ханна-Барбера». Режиссерам очень понравился её типаж и девушку пригласили принять участие в озвучке мультфильма «Богатенький Ричи». Этот проект стал дебютной серьезной работой актрисы. Роль Глории Глэд в этом проекте стала её первой работой в озвучивании. В этот период огромную роль в жизни актрисы сыграл актёр Доус Батлер, впоследствии она неоднократно называла его своим кумиром и учителем.
А в 1983 году Нэнси Картрайт решается попробовать свои актерские таланты в кино. Её дебютным фильмом стала картина «Сумеречная зона».
В 1987 году актриса прослушивалась на роль Лизы Симпсон для анимационных заставок «Шоу Трейси Ульман», но в итоге больше подошла для роли Барта, на которую пробовалась Ярдли Смит, и актрисы поменялись ролями.
Именно роль 10-летнего сорванца прославила актрису: в 1992 году она получила «Эмми» (за серию «Separate Vocations»), а в 1995-м «Эмми» за озвучивание этого персонажа. В 2000 году она написала автобиографию «My Life as a 10-Year-Old Boy» («Моя жизнь в качестве десятилетнего мальчишки»), книга стала бестселлером и по ней даже была поставлена пьеса в 2004-м (в отличие от книги, особого успеха не имела).
В июле 1989 года стала приверженкой учения саентологии. Нэнси разведена, имеет двоих детей.
Одними из лучших работ актрисы стали мультфильмы: «Карапузы», «Шоу Богатенького Рича», «Критик», «Приютские щенки», «Snorks», «Galaxy High», «Симпсоны».
В 2000 году основала собственную анимационную компанию Sportsblast ; наиболее известный проект — «The Kellys». Также работала над озвучанием мультфильма «Kim Possible».