Покинув университет, Гийом стал выступать на сцене во многих музыкальных комедиях и операх - сначала в Кливленде, а затем и в бродвейских шоу. Его дебют на Бродвее состоялся в 1961 году. Он играл роли в таких постановках, как "Golden Boy", "Tambourines to Glory", "Guys and Dolly" (здесь за роль Натана Детройта он был номинирован на Tony Award), "Purlie" и, конечно же, "Призрак Оперы".
Однако куда большую известность Роберту принесла не сцена, а телеэкран. Гийом снялся в почти сотне теле- и кинофильмов, в том числе "Lean on Me" и "Big Fish", его голосом говорит и поет бабуин из "Короля-льва", он участвовал и продюсировал собственное ситком-шоу на "ABC". Роберт получил ряд наград, в том числе две "Эмми" (одна - за роль второго плана в ситкоме "Soap", вторая - за роль в собственном сериале "Benson"). В 2002 году вышла в свет его автобиография "Guillaume: A Life".
В 1990 году Гийом вышел на сцену в роли Призрака, заменив на подмостках не кого-нибудь, а самого Майкла Кроуфорда. Его партнершей была самая "долгоиграющая" Кристина на сцене (4,5 года, более чем 1700 спектаклей) и единственная Кристина, игравшая в Лос-Анжелесе, - Дэйл Кристен (Dale Kristien). Гийом стал первым и до 2012 года оставался единственным темнокожим исполнителем роли Призрака в мюзикле Уэббера.
Выбор Гийома на эту роль вызвал неоднозначную реакцию. Узнав, что роль Призрака будет играть афроамериканец, часть зрителей сдавала билеты. Гийома бурно обсуждали в прессе. Однако рецензии на его игру были положительными. Его Призрак демонстрировал прежде всего силу характера. И на его фоне Кристина-Кристен смотрелась очень выигрышно, тогда как раньше она только оттеняла Кроуфорда.
Призрак Гийома - это прежде всего учитель. Он намного старше своей ученицы (на момент исполнения этой роли Гийому было 62 года!), поэтому в его трактовке роли отсутствуют романтическая страсть и пылкое влечение к юной диве - и это, пожалуй, к лучшему. Его Призрак полон достоинства и самоуважения, его отношение к окружающим, в том числе и к самой Кристине, скорее покровительственное и чуточку снисходительное. И тем страшнее контраст, когда зритель вдруг понимает, какое безумие и горе, какая буря сильнейших эмоций скрываются за этой стеной спокойствия и сдержанности.
Призрака Гийом играл недолго, всего восемь месяцев - с 1 мая до 31 декабря 1990 года. Покинул мюзикл он по довольно неожиданной причине - из-за боязни высоты, преодолевать которую ему было очень тяжело. Тем не менее, этот период он называет одним из "самых счастливых" в своей карьере, поскольку именно в "Призраке Оперы" он смог в полную силу продемонстрировать свое вокальное мастерство. В 1998 году Роберт Гийом совместно с певицей Элизабет Штак выпустил диск техно-ремиксов заглавного дуэта из "Призрака Оперы".