В 1978-м Одри показала свои первые реальные плоды в искусстве. С этого года ее комиксы, рисунки, литографии и пр. раб оты можно было приобрести в чикагской галерее искусств 'Printworks'. Ниффенеггер изучала рисунок у Уильяма Уиммера (William Wimmer) и прошла обучение в Чикагской школе искусств. Она заработала степень магистра искусств в 1991-м.
Первые произведения Ниффенеггер были сделаны вручную. Ее графический роман, или 'роман в картинках', под названием 'The Three Incestuous Sisters' ('Три стр анных сестры') рассказывает о трех необычных сестрах, живущих в доме на побережье. Эту работу сравнивают с тем, что делал Эдвард Гори (Edward Gorey), известный своими иллюстрациями в стиле макабр. 'The Three Incestuous Sisters' и еще один ее графический роман, 'The Adventuress' ('Приключения'), впоследствии были опубликованы. В 2004-м вышел рассказ 'The Night Bookmobile' ('Ночной книго мобиль') в формате визуальной новеллы.
Из всех работ Ниффенеггер особое место занимает ее роман 'Жена путешественника во времени'. Она задумала историю с перемещениями во времени еще в 1997-м, однако вскоре поняла, что неподвижное изображение вряд ли передаст всю глубину ее идеи. Одри обратилась к перу и села за роман. За выпуск романа в 2003-м отвечало независимое издательство 'Mac dam/Cage'. В итоге, превосходная книга, справедливо заработавшая статус бестселлера, послужила основой для сценария фильма Роберта Швентке (Robert Schwentke).
Второй свой роман, 'Her Fearful Symmetry' ('Соразмерный образ мой'), Ниффенеггер продала в марте 2009-го за пять млн. долл. Ее произведение было выставлено на аукционе, где в результате ожесточенных торгов права на издание пол учило подразделение издательского дома 'Simon & Schuster', 'Charles Scribner's Sons'. На прилавках магазинов книга появилась 1 октября 2009-го.
Будучи членом Центра книжного и полиграфического искусства при Колумбийском колледже, Ниффенеггер преподавала в этом колледже. Сегодня она ведет курс, рассказывающий о взаимосвязи текста и изображения, а также читает лекции в различных высши х учебных заведениях, включая Школу искусств Пенланд.
Ниффенеггер – член совета директоров организации 'The Ragdale Foundation'. Это некоммерческое общество, расположенное в усадьбе архитектора Говарда Ван Дорена Шоу (Howard Van Doren Shaw), в Лейк-Форест, штат Иллинойс (Lake Forest, IL), в 30 милях к северу от Чикаго, отвечает за предоставление мест отдыха для творческих личностей