До того, как стать актером, Адельштейн учился в колледже «Бодоин», где был принят в братство ??? и который с отличием окончил по специальности «английский язык». После этого Адельштейн начал выступать в театре в составе труппы New Crime Productions, основанной Джоном Кьюзаком, а затем — в труппе Steppenwolf Theatre Company.
Дебют в кино у актера состоялся в 1990 году в фильме «Кидалы» (The Grifters), где Адельштейн играл вместе с Джоном Кьюзаком; следующий фильм Адельштайна — Peoria Babylon — вышел в 1997 году; здесь он играл вместе с Энн Кьюзак. Затем актер снимался в ряде телесериалов, среди которых «Купидон» (Cupid, 1998-1999), «Скорая помощь» (ER, 1994-2008), «Без следа» (Without a Trace 2002-2008) и «Клиника» (Scrubs, 2001-2008) и др.
Он женат на актрисе Лайзе Уайл (Liza Weil), которая сыграла роль Пэрис в сериале Девочки Гилмор Gilmore Girls. Они поженились в ноябре 2006 года. В апреле 2010 года у пары родилась дочь Джозефина Элизабет.
Кроме карьеры актера, Пол Адельштейн также является фронтменом и гитаристом в группе Doris.