О'Киф активно появлялся на съемочных площадках телефильмов и минисериалов, начиная с картины 'Friendly Persuasion' 1975-го. Также стоит отметить его роль Джека Болдера в телевизионной драме 'Инцидент в Десепшн Ридж' 1994-го. Его жанровый диапазон варьировался от драм ('Шепот анг лов' и 'In the Best Interest of the Child') до комедий ('Panache'), переходя в хоррор-тематику ('Dark Secret of Harvest Home').
Американский номинант на 'Оскар' попал в звездный актерский ансамбль драматического сериала 'Против закона' и сыграл в сериале 'Middle Ages', насчитывающем порядка 30-ти эпизодов. Вместе с Лизой Энн Уолтер он стал звездой сериала 'Life's Work' (1996- 97), а в 1999-м вернулся на театральную сцену, в успешную бродвейскую пьесу 'Посторонний человек' ('Side Man'). После этого О'Киф получил роль отца персонажа актрисы Лили Собески в экшене 'Стеклянный дом' 2001-го и сыграл Ричи, отца персонажа актрисы Рэйчел МакАдамс, в комедии 'Цыпочка' 2002-го.
Можно назвать с десяток фильмов с его участием, где О'Киф оказался волей случая, ч редуя его провалы с удачами. То с большим всплеском Майкл появляется в роли сына персонажа актера Роберта Дювалла в драме 'Великий Сантини', то тут же незамедлительно оказывается прямиком в комедии 'Caddyshack'. А потом Майкла занесло на главные роли в такие проекты, не оправдавшие ожиданий, как 'Чур, мое!', 'Жена бейсболиста', 'Whoopee Boys', а также в драму 'Я и Вероника'. Зато его можно заслуженно похвалить за драматический поворот в драме 'Чертополох', а также за роль взрослого Тома в фэнтези 'Три желания' 1995-го с Патриком Суэйзи и Мэри Элизабет Мастрантонио.
О'Киф был женат на знаменитой рок/блюз певице Бонни Райт с 27 апреля 1991-го по 9 ноября 1999-го. В настоящее время он практикует дзен-буддизм и является священником дзен-буддизма с 1996-го