Во время обучения в колледже его друг предложил принять участие в прослушивании для участия в театральной постановке. Приятель на тот момент уже работал в нескольких шоу и планировал связать свою жизнь с актерской карьерой, тогда как Марк Маколей хотел быть дизайнером рекламы. После прослушивания был опубликован список прошедших, на удивление Марк был в нем, а его друг - нет. Этот случай кардинально изменил планы Маколея и его дальнейшую жизнь.
Вскоре он получил степень бакалавра изящных искусств в области драматургии, а через год переехал в Нью-Йорк. Но там для начинающего актера работы было немного, он получал роли время от времени. Тогда же в солнечной Флориде шли съемки популярного сериала «Полиция Майами», и Марк, не раздумывая, собрал вещи и отправился туда. Ему повезло, он получил роль в сериале и снялся в пяти эпизодах в период с 1985 по 1989 годы. На протяжении трех лет до 1991 года актер снимался в сериале «Приключения Супербоя», а в 1992 году получил роль Винсента в фильме «Пассажир 57».
Марка Маколея также можно увидеть в сериалах «Мэтлок» (1994-1995 годы), «Подводная одиссея (Сиквест)» (1994-1995 годы), «Побег из Тюрьмы» (2006 год), «Черная метка» (2007 год).
В 1995 году Марку досталась небольшая роль в комедийном экшене «Плохие парни» режиссера Майкла Бея, где в главных ролях снялись Мартин Лоуренс и Уилл Смит. В 1998 году актер сыграл Майлза Мидоуза в картине «Пальметто». Марка также можно увидеть в криминальной драме «Монстр» 2003 года.