Анна начала брать уроки актерского мастерства с четырех лет, потому что это был единственный доступный для ее возраста летний кружок. Анна пробовалась на роль Гермионы в «Гарри Поттере» и Венди в «Питере Пене».
Эта английская актриса начала сниматься в кино еще в десять лет, дебютировав в телевизионном фильме «Бухта пирата». Среди ее работ — роли в «Вампиреныше» и «Девушке с жемчужной сережкой», но самую большую известность ей принесла роль Сьюзен Певенси, героини саги Клайва С.Льюиса про волшебную страну Нарнию.
Во время съемок фильма «Хроники Нарнии. Принц Каспиан» где Анна Попплуэлл сыграла роль девочки по имени Сьюзан, юная актриса отпросилась у режиссера Эндрю Адамсона на один день слетать со съемочной площадки на свой школьный выпускной бал. Между рейсами из Праги в Лондон и обратно у нее хватило времени только на то, чтобы приехать в школу, переодеться в бальное платье и двадцать минут потанцевать с одноклассниками.
Анна Попплуэлл и Скандар Кейнс, которые играют в фильме брата и сестру, получили роли, победив в конкурсе, где принимали участие тысячи других кандидатов со всех концов Великобритании. Только познакомившись перед началом съемок, они выяснили, что в Лондоне живут практически на соседних улицах.
В 2013 году Попплуэлл получила роль подруги королевы Марии, Лолы, в американском телесериале «Царство».