Впервые, актер появился на лондонской арене в 1939-м году в постановке "Грозовой перевал/Wuthering Heights". Успех пришел к нему почти сразу, и будущая звезда стабильно работал на протяжении нескольких лет. Когда казалось, что его карьера стремительно поползла вверх, но так же стремительно оборвалась из-за начала Второй мировой войны. Сперва Дональд хотел отказаться от службы в армии из-за своих пацифистских убеждений, проработав шесть месяцев для нужд армии на лесопильне, однако затем всё-таки вступил в ряды Королевских ВВС. Трагедия произошла 31 августа 1944 года, когда самолет Плезенса был сбит над территорией Франции, после чего он попал в плен к нацистам, где находился до конца войны. Последние годы заключения тяжело дались Плезенсу, его постоянно избивали и пытали нацистские садисты-охранники, а он постоянно мечтал о том дне, когда наконец-то придет долгожданная свобода. Этот день пришел в 1945 году, армия союзников освободила его и других заключенных из немецкого плена. Пока другие зализывали раны у себя дома, Плезенс верил, чтобы полностью оправиться от ужасов мировой войны, нужно срочно вернуться к работе.
Возвращение состоялось прямиком на подмостки Бирмингемского репертуарного театра, где он проработал пару лет. Вскоре актер присоединился к труппе известного театра "Олд Вик" в Бристоле, под крышей которого, в начале 50-х годов, Плезенс вместе с Лоуренсом Оливье и Вивьен Ли отправляется в Нью-Йорк представлять спектакль "Цезарь и Клеопатра". С таким успехом за поясом, актер решил вернуться в Лондон, где сыграл в различных популярных постановках, и получивший высокие оценки за свои роли у критиков. Зрители и телезрители вскоре начали обращать внимание на талантливого актера, которого критики прозвали, как "Человек с гипнотическими глазами".
Кинодебют Дональда Плезенса состоялся в 1955 году в картине "Бродяга/The Beachcomber", но он не получил большого внимания, потому что это была небольшая вспомогательная роль. Он продолжал упорно работать в кино на протяжении всего десятилетия и даже появился вместе с Ричардом Бёртоном в классической драме 1959 года - "Оглянись во гневе/Look Back in Anger". На Плезенса стали всё больше и больше обращать внимания киношники, вскоре он стал самым популярным и востребованным актером на британском телевидении. В середине 50-х годов, на голубые экраны выходит два сериала - "Театр в кресле/Armchair Theatre" и "Приключения Робина Гуда/The Adventures of Robin Hood", в последнем, актер сыграл одну из главных ролей Принца Джона. Оба сериала получили широкое признание по обе стороны Атлантики.
27 апреля 1960 года Дональд Плезенс получает главную роль в театральной постановке под названием "Сторож/The Caretaker", снятой по пьесе, одного из самых влиятельных британских драматургов своего времени Гарольда Пинтера. "Сторож" четырнадцать недель с успехом шел в Лондонских театрах, вскоре эту удачную постановку запустили на Бродвее. Плезенс получил положительные отклики от критиков в Англии и Соединенных Штатах, получил премию Британских критиков за "Лучший спектакль года" и был номинирован на премию Тони (первая из четырех номинаций в карьере актера, однако приз он так никогда и не получит). Пьесу Пинтера была экранизирована Клайвом Доннером в 1964 году, но до театрального успеха, фильму было очень далеко, зато в тот же год, вышла лента под названием "Большой побег/The Great Escape", ставшая настоящей киноклассикой.
В этом драматическом боевике, актер сыграл полуслепого военнопленного, капитана авиации ВВС Великобритании Колина Блайта, фактически актер сыграл самого себя, он был единственный актер картины, который в действительности был пленником во время войны. Создатели сначала не знали, что Плезенс находился в лагере для военнопленных. Поэтому, когда актёр дал совет режиссёру Джону Стёрджесу, тот попросил его держать своё мнение при себе, но, узнав позже о его прошлом, стал обращаться к нему за советами. Примечательно, через 25 лет вышел телевизионный сиквел этого фильма – "Большой побег 2: Нерассказанная история/The Great Escape II: The Untold Story" (1988), и Плезенс был единственным актером, который снялся в двух фильмах, по иронии судьбы, в сиквеле он сыграл роль немецкого палача доктора Абсалона.
Роль в "Большом побеге" открыл Плезенса Голливуду, на актера посыпались предложения на съемки в высокобюджетных голливудских постановках, таких как: "Фантастическое путешествие/Fantastic Voyage" (1968), "Ночь генералов/The Night of the Generals" (1966), "Уилл Пэнни/Will Penny" (1968) и "Живешь только дважды/You Only Live Twice" (1967), где он сыграл самого известного противника Джеймса Бонда доктора Блофельда. Каждый из этих фильмов дал ему продемонстрировать свои превосходные актерские таланты. Не забыл актер и про родной театр. Главная роль в пьесе Роберта Шоу "Человек в стеклянной будки/The Man in the Glass Booth", принесла Плезенсу еще больше наград. Дональд сыграл сумасшедшего еврейского миллионера, под маской которого, скрывается беглый нацистский преступник. Эта роль принесла Плезенсу третью номинацию на премию Тони, а "Variety Club Award" назвала Дональда "Лучшим актером года". Несмотря на успех на театральных подмостках, Плезенс провел большую часть своей карьеры в кино и на телевидении.
Продолжая сниматься в таких дорогих голливудских картинах, как "Черная мельница/The Black Windmill" (1974), "Сердца запада/Hearts of the West" (1975) "Побег на Ведьмину гору/Escape to Witch Mountain" (1975) и "Последний магнат/The Last Tycoon" (1976), семидесятые года отмечены прежде всего тем, что имя Дональда Плезенса будет прочно связано с хоррором. На протяжении десятилетия, актер снялся в нескольких малобюджетных фильмах ужасов, которые включали "Сырое мясо/Raw Meat/Death Line (1972), Из могилы/From Beyond the Grave (1973), "Рассказы, свидетели безумия/Tales that Witness Madness" (1973), "Создатель уродов/The Mutations" (1974), "Я не хочу рождаться/I Don't Want to be Born" (1975), и "Жуткие создания/The Uncanny" (1977). Все эти фильмы не прошли незаметно мимо публики, однако его самый большой прорыв, не только в хорроре, но и во всей карьере, случился в 1978 году.
В конце 70-х молодой режиссер по имени Джон Карпентер попросил Плезенса сняться в его малобюджетном слэшере "Хэллоуин/Halloween", хотя изначально, режиссер предлагал роль доктора Сэма Лумиса другим известным британцам - Питеру Кашингу и Кристоферу Ли, но оба отказались из-за маленького гонорара. Плезенс тоже отнёсся к предложению Карпентера без особого энтузиазма, но его дочь, посмотрев дебютный фильм Карпентера "Нападение на 13-й участок/Assault on Precinct 13", убедила отца согласиться на съемки. За эту роль он получил гонорар 20 тысяч долларов. Продюсеры картины предлагали ему процент от сборов, но актер предпочел твердую ставку, о чем потом страшно сожалел. "Хэллоуин" собрал 47.000.000 долларов в американском прокате и около 13.000.000 долларов за пределами США. Картина оказала большое влияние на кинематограф, особенно на жанр фильмов ужасов; она часто считается прародителем жанра слэшер, ну а имя Дональда Плезенса навсегда вознеслось на мировой хоррор-олимп.
Удивительно, но после успеха "Хэллоуина" и следующего карпентеровского фильма "Побег из Нью-Йорка/Escape from New York", Плезенс не смог укрепить карьеру в Голливуде. На протяжении 80-х годов, он снялся во множестве малобюджетных картин, которые варьировались от превосходных ("Феномен/Phenomena" и "Уровень ноль/Ground Zero"), проходных ("Редкая порода/A Breed Apart" и "Ужас Девонсвилля/The Devonsville Terror") и до полного мусора ("Тилли, тетя великого Франкенштейна/Frankenstein's Great Aunt Tillie" и "Королева воинов/Warrior Queen"). В одном из интервью, отвечая на вопрос о некоторых откровенно дерьмовых фильмов в его карьере, Плезенс говорил, что соглашался на подобные проекты, чтобы поддержать свой расточительный образ жизни, но его хороший друг Джон Карпентер признался, что Плезенс, к концу своей жизни, сильно переживал по поводу большого количества паршивых фильмов в его фильмографии. Зато не самое удачное десятилетие, актер закрыл стильным хоррором "Князь тьмы/Prince of Darkness", снятым всё тем же Джоном Карпентером. Не забыл Дональд и про своего самого узнаваемого персонажа – Доктора Лумиса, снявшись в трёх сиквелах франшизы. "Хэллоуин" дал новое дыхание его карьере, и так случилось, что "Хэллоуин 6: Проклятие Майкла Майерса/Halloween: The Curse of Michael Myers" стал последним фильмом актера. Плезенсу прислали сценарий некоего Дэниэла Фаррандса, актер был поражён сюжетом шестой части, и незамедлительно дал своё согласие на съёмки, и вскоре узнал, что сценарий переписывается, но это было уже не важно. По состоянию здоровья актер выбыл из фильма, и продюсеры решили переснять концовку таким образом, чтобы убрать доктора Лумиса из возможных дальнейших продолжений. Конечный результат Дональд Плезенс так и не увидел.
Он умер 2 февраля 1995 года в своем доме во французском городке Сен-Поль-де-Ванс от осложнений, вызванных сердечной недостаточностью. У него осталась жена, шесть дочерей от разных браков, и по крайней мере одна из них, Анджела, тоже стала актрисой, и более чем 200 фильмов в карьере. Он дал своим поклонникам множество запоминающихся ролей, которые, несомненно, навсегда останутся в сердцах почитателей его таланта во всем мире.