В 1923-м Роач нанял МакКэри, который в то время писал комические номера для сериала короткометражек «Our Gang» и для разных студий. Затем он начал снимать короткометражки сам, в том числе фильм в двух частях с Чарли Чейзом. В ходе сотрудничества с Роачем МакКэри собрал на одной съемочной площадке Стэна Лорела и Оливера Харди, тем самым создав одну из самых успешных комедийных команд всех времен. Официально на правах режиссера для этого дуэта Лео появился в короткометражках «И в лужу – плюх!», «Свобода» и «Опять ошибка!». Однако он внес более весомый вклад в раскрутку комиков как сценарист. К 1929-му МакКэри стал вице-президентом по производству всей студии Роача.
В эпоху звукового кино МакКэри отважился снимать полнометражные картины, работая с самыми яркими звездами своего времени, включая Глорию Суонсон, Эдди Кантора, Мэй Уэст, Гарольда Ллойда и др.
В 1937-м Лео получил свой первый «Оскар» за режиссуру эксцентричной драмедии «Ужасная правда» с Айрин Данн и Кэри Грантом. После этого по-настоящему зажглась звезда Гранта, и этим он во многом обязан МакКэри, придумавшему образ актера. Мало того, что в их именах прослеживалось определенное сходство, Грант скопировал многие манеры МакКэри, подражал его интонациям, да и они были довольно похожи внешне. Режиссер и сценарист Питер Богданович вспоминает: «После «Ужасной правды», когда дело дошло до легкой комедии, всё, кроме Кэрри Гранта, было серостью».
МакКэри был набожным приверженцем римско-католической церкви и глубоко интересовался социальными проблемами. В 1940-м его работы стали более серьезными, а политические взгляды более консервативными. В 1944-м он снял музыкальную драму «Идти своим путем», историю о предприимчивом священнике, молодом отце Чаке О'Молли, которого сыграл Бинг Кросби. Эта картина принесла МакКэри второй «Оскар», а также побила рекорды по прибыли в США в 1944-м. Вслед за ней вышло продолжение, семейная драма «Колокола Святой Марии» 1945-го, которая оказалась не менее успешной.
Общественность негативно отреагировала на некоторые кинокартины МакКэри, снятые после Корейской войны. К примеру, его антикоммунистическая драма «Мой сын Джон» 1952-го провалилась в прокате. Через пять лет МакКэри выступил соавтором сценария, продюсером и режиссером мелодрамы «Незабываемый роман» с Кэри Грантом и Деборой Керр. В 1958-м он снял очень популярную комедию «Собирайтесь вокруг флага, ребята!» с Полом Ньюманом и Джоэнн Вудворд. Его последняя режиссерская работа, драма «Сатана никогда не спит» 1962-го, не удостоилась особого внимания.
МакКэри умер от эмфиземы, 5 июля 1969-го, на 71 году жизни. Его похоронили на кладбище Holy Cross Cemetery в Калвер-Сити, Калифорния. Его брат, режиссер Рэй МакКэри, ушел из жизни на 21 год раньше, чем Лео.
Французский режиссер Жан Ренуар как-то сказал, что Лео МакКэри понимал людей лучше, чем любой другой голливудский режиссер.